研究人员发现两种不同侵袭性的胰腺癌亚型

胰腺癌是一种通常发现较晚、死亡率很高的肿瘤，到目前为止，还没有针对性和个性化的胰腺癌治疗方法。德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡干细胞技术和实验医学研究所（HI-STEM）的科学家们首次成功地定义了两种不同侵袭性的胰腺癌分子亚型，从而为肿瘤的起源提供了新的见解。

在侵袭性较强的肿瘤亚型中，一种被称为“病毒模仿”的现象会导致促癌的炎症反应。这可能是研发一种有针对性、以亚型为导向的治疗方法的突破口。目前，研究结果已经发表于Cancer Discovery。

大约95%的胰腺癌是所谓的腺癌。过去，人们曾试图找出基因差异，但结果发现所有胰腺腺癌都携带类似的突变。DKFZ和HI-STEM的干细胞研究人员Andreas Trumpp的团队与海德堡大学医院的外科合作，选择了一种不同的方法。研究人员首先提取患者的组织样本，从肿瘤复杂的细胞混合物（含有大量的结缔组织、血管和免疫细胞）中分离出纯癌细胞，然后搜索纯化肿瘤细胞的基因组，寻找甲基化模式的差异。这些是附着在分子上的化学标签，决定一个基因片段是否活跃。

基于肿瘤基因组的甲基化模式，研究人员能够定义腺癌的两种完全不同的亚型，它们的癌变过程和侵袭性都不同。两种亚型中有一种更具有侵袭性，是直接从胰腺导管系统中的导管细胞发育而来，而侵袭性较低的肿瘤则是从腺细胞发育而来。因此，研究人员发现了一种分子标志，使我们能够区分临床上也不同的两种胰腺癌亚型。

图1. 上皮细胞的甲基化模式确定了与IFN信号转导和生存相关的两种胰腺癌亚型

更重要的是，通过对甲基化模式的进一步分析，海德堡大学的研究人员发现，在更具侵袭性的亚型中，基因组中特定区域携带的甲基较少。这些基因组区域包含了所谓的内源性逆转录病毒序列，而这是进化过程中留在人类基因组中的病毒残留物。由于甲基化，这些DNA通常是沉默的，在正常健康者中不发挥重要作用。然而，在这种亚型中，当甲基被移除并形成双链RNA链时，它们又变得活跃起来。

这种类型的RNA分子通常不会在体内出现，因此是病毒进入细胞的警告信号。结果，干扰素系统被激活并试图对抗入侵的病毒。因此，炎性信使也在肿瘤附近释放。在转基因肿瘤细胞中假装病毒感染被称为“病毒模仿”。在肿瘤中，病毒的模仿促进了某些炎症反应，这进一步推动了肿瘤的生长，此外，还可能刺激肿瘤转移。

DKFZ的研究人员发现，病毒模仿只存在于导管亚型中，在健康的导管细胞中也有踪迹，但在健康的胰腺的腺细胞或侵袭性较弱的胰腺癌细胞中没有。这就解释了为什么直接由胰管细胞发展而来的胰腺肿瘤（约占研究肿瘤的三分之一）特别具有侵袭性。

这一研究结果为胰腺癌更有针对性和个性化的治疗开辟了新的前景。通过阻断干扰素在不同部位的信号通路，我们能够显著地减缓被人类胰腺癌细胞转染的小鼠的癌症生长。然而，这些信号的调节是高度复杂的。研究人员正在开展进一步的临床前研究，以寻找方法减缓肿瘤细胞生长甚至消灭肿瘤细胞。

来源：

Elisa Espinet et al. Aggressive PDACs show hypomethylation of repetitive elements and the execution of an intrinsic IFN program linked to a ductal cell-of-origin. Cancer Discov October 15 2020. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1202