KEYNOTE-590吹响冲锋号 K药冲向食管癌治疗最前线
2020年6月19日，我国国家药品监督管理局批准帕博利珠单抗（国内俗称为“K药”）和卡瑞利珠单抗这两个PD-1免疫检查点抑制剂用于二线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌（ESCC），标志着我国食管癌治疗进入了免疫时代。
仅仅3个月后（2020年9月22日），在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，K药联合化疗（顺铂和氟尿嘧啶）一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌疗效和安全性的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-590发布随访10.8个月的中期分析结果，结果显示该研究已达到预设的所有主要和次要终点：K药联合化疗一线治疗方案相比含铂化疗在总生存（OS）、无进展生存（PFS）和肿瘤客观缓解率（ORR）方面都显示出了具有统计学意义的改善。
K药一线治疗晚期转移性黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌和复发或转移性头颈部鳞癌可显著改善患者的长期生存。以K药为代表的免疫治疗正在快速地“进军”食管癌的各线治疗，那么免疫治疗能否进一步提升我国食管癌患者的5年生存率？在9月份举办的中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，本平台采访了CSCO前理事长、上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授。
我国食管癌5年生存率亟须提高
李进教授：食管癌是具有中国特色的恶性肿瘤。根据国家癌症中心2019年1月发布的最新全国癌症统计数据，2015年食管癌发病率在国内所有恶性肿瘤中位居第6（每年约25万人），但死亡率位居第4（每年近19万人），仅次于胃癌。
与同为胸部肿瘤的肺癌一样，我国食管癌的发病率和死亡率都居世界首位。世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）于2018年9月发布的《全球癌症报告》的统计数据显示，我国食管癌新发患者和死亡患者的人数占全球的55%左右。2012~2015年期间，我国食管癌的整体5年生存率仅为30.3%，远低于乳腺癌（82.0%），仅高于脑癌（26.7%）、骨癌（26.5%）、白血病（25.4%）、肺癌（19.1%）、肝癌（12.1%）和胰腺癌（7.2%）。
我国食管癌治疗水平尚不尽人意
李进教授：由于公众对食管癌的认知不足，因此在疾病初诊时，约70%的食管癌已发展为局部晚期；而在可手术的食管癌中，50%-60%的患者在术后会复发或发生远处转移。
而转移性食管癌的治疗在过去几十年的发展缓慢，一线治疗仍以氟尿嘧啶或紫杉醇联合含铂化疗为主，有效率低，中位总生存（OS）不到1年；因此，约60%~70%的食管癌患者最终可能需要接受二线治疗, 但二线治疗更是缺乏标准治疗方案，疗效不尽人意。
免疫治疗可改善食管癌总生存
李进教授：2019年的CSCO和ESMO大会分别公布了K药单药二线治疗局部晚期或转移性食管癌的全球Ⅲ期临床研究KEYNOTE-181的亚洲人群和中国人群亚组的分析结果，首次显示二线治疗中PD-1单抗单药治疗可比化疗带来显著的OS获益和死亡风险的降低，而且获益程度高于治疗欧美人群（图1）。
SCC
图1. KEYNOTE-181：整体、亚洲和中国ESCC人群的OS
而且在PD-L1 CPS≥10的人群中，OS获益更明显，亚洲和中国人群的中位OS分别达到12.5个月和12.0个月（图2），都超过了KEYNOTE-181研究的整体人群。
图2. KEYNOTE-181研究中国（A）和亚洲（B）PD-L1 CPS≥10人群的OS
如果KEYNOTE-181研究结果打破了近50年食管癌二线治疗的"尴尬”，让免疫治疗首次进驻食管癌治疗，那KEYNOTE-590研究结果则代表局部晚期或转移性食管癌一线治疗诞生了一个全新的标准治疗方案：K药+含铂化疗。
在此次ESMO大会上公布的KEYNOTE-590的中期分析结果显示，无论是在ITT人群、ESCC人群、PD-L1 CPS≥10的人群，还是PD-L1 CPS≥10的ESCC人群中，K药联合化疗相比单纯含铂化疗一线治疗均能带来具有统计学意义的OS获益，这提示我们免疫联合化疗一线治疗可以用于所有局部晚期或转移性食管癌患者，无论PD-L1表达情况（图3、图4）。
图3. KEYNOTE-590:PD-L1 CPS≥10的ESCC，和ESCC人群的OS
图4. KEYNOTE-590: PD-L1 CPS≥10，和整体人群的OS
KEYNOTE-590推动免疫治疗“冲向”食管癌治疗最前线
李进教授：免疫联合化疗方案作为ⅠB~ⅢA期非小细胞肺癌的新辅助治疗的多项Ⅱ期临床研究结果显示了令人鼓舞的ORR和主要病理缓解率（MPR）。在KEYNOTE-590研究中，K药+化疗方案的研究者评估的ORR（RECIST v1.1）达到45.0% ，比化疗组的 ORR（29.3%）提高了54%（P<0.0001）。在24个月时的肿瘤持续缓解率是化疗组的3倍。见图5。
图5. KEYNOTE-590: 整体人群的ORR和缓解持续时间（DOR）
45%的ORR意味着有接近一半的患者的肿瘤根据影像学评估可以缩小30%。如此大幅度的ORR提升意味着K药+化疗方案可以让部分肿瘤负荷高的患者迅速缩瘤，甚至降期，让不可手术切除的患者获得手术切除、甚至根治的机会。
KEYNOTE-590让我们看到K药+化疗在食管癌新辅助治疗中的应用潜力，及其带来的大幅度提升食管癌长期生存率的可能。
如果K药+化疗一线治疗晚期食管癌有如此高的ORR，可以预估K药+化疗在术前新辅助治疗的有效率也会同样高，甚至更高；而一旦有效，手术切除肿瘤就会更彻底，MPR率或病理完全缓解（pCR）率会提升，术后复发概率也因此会降低，尤其是那些已出现多站淋巴结转移的局部晚期食管癌患者。那么降低复发率这个价值就很大。
在我国食管癌患者中，局部进展期食管癌占比大，如果基于免疫治疗的联合方案可以让更多原本不可切除的患者得以实施根治性手术，降低术后复发率，那么我们对于将食管癌的5年生存率提升5%~10%就会抱有很大的信心。
