晚期胃癌的新辅助治疗策略 当前的革新与未来的挑战

在全球范围内，胃癌（gastric cancer，GC）的发病率高、预后差。据2018年全球癌症报告显示，中国每年新发胃癌病例约占全球所有新发病例数的45%以上，因胃癌死亡人数占全球总死亡人数50%以上。D2根治术仍是晚期胃癌（advanced gastric cancer，AGC）最有效的治疗方法。尽管外科手术和综合治疗取得了显著的进展，但复发和转移仍然是GC的主要死亡原因。提高R0切除率、降低复发和转移率已成为治疗的主要目标。因此，新辅助治疗的概念应运而生。

围手术期辅助和新辅助疗法包括化疗和/或放疗，目前已越来越多地与手术结合用于局部AGC甚至早期GC。研究显示，新辅助治疗可提高R0手术切除率，降低远处转移和复发率，通过降低肿瘤分期提高患者的生存率，但具体其方案、最佳治疗周期和组织学应答评价尚未明确，其适应证、可行性和长期生存效益仍存在争议。本文将主要介绍AGC新辅助疗法的现状和未来的挑战。

治疗适应证

表1总结了各国际指南推荐的不同新辅助治疗适应证及策略。

表1 胃癌新辅助化疗和放化疗的当前临床适应证

注：NCCN: 美国国家综合癌症网络; JGCA: 日本胃癌协会; ESMO: 欧洲肿瘤内科学会; CSCO: 中国临床肿瘤学会; TX: 紫杉醇+卡培他滨; TC: 紫杉醇+顺铂; PFL: 顺铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸钙；ECF: 表阿霉素+顺铂+氟尿嘧啶; PF: 顺铂+氟尿嘧啶; XELOX: 卡培他滨+奥沙利铂; FOLFOX: 氟尿嘧啶+奥沙利铂；FLOT: 多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶; EGJ: 胃食管交界处; CRT: 放化疗

➤ 美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议对临床分期为T2N0-3M0的可切除GC患者进行新辅助化疗或放化疗。

➤ 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南则在MAGIC和FNCLCC/FFCD研究的基础上，建议将顺铂联合氟尿嘧啶的新辅助化疗方案用于所有临床分期>T2M0的可切除GC患者。

➤ 而在胃癌筛查十分普遍的日本，大多数患者在早期就已被确诊，D2淋巴结清扫术广泛流行，早期GC经外科治疗后预后良好，因此，2018年日本胃癌协会（JGCA）发布的第5版治疗指南删除了新辅助化疗方案，同时JGCA也在等待新的临床结果公布。

➤ 韩国的GC发病率与日本相似，根据2019年3月发布的韩国指南，若考虑进行D2淋巴结清扫术，则不能选择用于潜在可切除GC的新辅助化疗。

➤ 中国临床肿瘤学会（CSCO）的GC诊疗指南建议对T3-4N1-3M0期局部AGC进行新辅助化疗。

新辅助化疗

自1990年代以来，AGC的新辅助化疗已在临床上获得应用。目前已有大量评估新辅助化疗或不同化疗方案疗效的临床研究，其中2006年的MAGIC试验是一重大转折点，这一试验证实了GC新辅助化疗的疗效。这是迄今为止最大的随机III期临床试验，研究了新辅助化疗对胃癌和胃食管癌的疗效。MAGIC试验将503例患者随机分为新辅助化疗组和单纯手术治疗组，前者采用ECF方案化疗，术前、术后各3个疗程。结果显示，与单纯手术相比，新辅助化疗显著增加了R0切除率（79% vs. 70%），减小了肿瘤大小（T1/T2 52% vs. 37%）和区域淋巴结转移（N0/N1 84% vs. 71%）。此外，围手术期方案提高了受试者总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率。

在法国FFCD9703试验中，将224名患者随机分为新辅助化疗组（5-氟尿嘧啶[5-Fu]+顺铂，2-3个疗程）和对照组（仅手术）。与对照组相比，新辅助化疗组的R0切除率（84% vs. 73%，P=0.04）、OS改善（38% vs. 24%，P=0.02）和5年无病生存期（DFS）（34% vs. 19%，P=0.01）优势显著。

然而，MAGIC和FFCD9703试验的局限性在于，纳入的受试者包括食管下段腺癌和食管胃结合部癌患者，后二者仅建议进行D2淋巴结清扫术，但不建议进行标准手术。此外，D2手术切除率低，不能证明新辅助化疗在接受D2淋巴结清扫术患者中的价值。

为了进一步证实新辅助化疗在接受D2淋巴结清扫术的GC患者中的疗效，一个欧洲癌症研究小组开展了几项研究，如EORTC 40954和FLOT。与ECF或ECX（表柔比星+顺铂+卡培他滨）相比，FLOT方案提高了R0切除率并改善了OS和DFS。这些结果证实了FLOT作为胃癌或食管胃结合部腺癌围手术期治疗的新标准疗法是有效的。

2014年，日本COMPASS临床试验报告，四个疗程的S-1+顺铂或紫杉醇+顺铂新辅助化疗方案可使10%的术后病理完全缓解（pCR）率达10%，且不会显著增加药物毒性。对于远端淋巴结转移的患者，日本的研究表明术前辅助化疗联合手术或优于单纯手术。JCOG 0405研究招募了53名AGC患者，并完成了5年的随访。其新辅助化疗方案包括D2切除术联合主动脉旁淋巴结清扫术前两个疗程的S1+顺铂。最终，R0切除率达到82%，3年和5年OS率分别为59%和53%。研究表明，对于伴有远端淋巴结转移的AGC患者，术前S-1+顺铂后行D2切除联合主动脉旁淋巴结清扫术是有效且安全的。

上述研究证实，新辅助化疗显著降低了病理分期，提高了R0切除率，提高了5年生存率。此外，新辅助化疗组和单纯手术组在术后并发症、死亡率和住院时间方面无显著差异。至于新辅助化疗方案，经典的MAGIC试验和随后的高水平证据建立了基于氟尿嘧啶和顺铂的标准两种或三种药物方案。卡培他滨、多西他赛、奥沙利铂和S-1也可纳入新辅助化疗方案。

新辅助放化疗

2001年，辅助放化疗在GC中的疗效和优势通过INT0116试验得到了证明，在其他侵袭性恶性肿瘤中验证过的新辅助放化疗逐渐在GC中得到应用。初步的II期临床研究表明，接受术前放化疗（氟尿嘧啶+45Gy/5周）的患者中，63%的患者获得了pCR，83%的患者接受了D2根治术。2006年的Ajani回顾性分析发现，在大多数随机对照研究中，与单独放疗相比，联合放疗（35=37.5 Gy/4-5周+5-Fu）显著提高了局部AGC患者的生存率。

许多研究也证实了术前放疗和化疗对AGC患者的生存益处。在2009年发表的德国POET研究中，患者被随机分为新辅助化疗组和新辅助放化疗组。结果显示，新辅助放化疗显著提高了患者的3年OS率（47.4% vs. 27.7%，P=0.07）和pCR率（15.6% vs. 2.0%，P=0.03）。该实验证实术前放化疗疗效优于单纯化疗。随访研究的放疗方案主要包括顺铂或紫杉醇，或基于氟尿嘧啶的三药联合方案。美国MD安德森癌症中心进行的一系列研究表明，新辅助放化疗不仅提高了术后pCR率和R0切除率，还提高了肿瘤降期率。

上述研究初步证实，在AGC患者中，术前新辅助放化疗不仅可以提高R0切除率，还可以降低远端转移和复发率，并通过降低原发肿瘤分期，特别是pCR来提高患者的生存率。重要的是，这种治疗策略是安全且可耐受的。

新辅助治疗中的靶向药物

除了传统的化疗方案，靶向药物也被纳入新辅助治疗。对于人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性的局部进行性GC，目前的II期临床研究表明曲妥珠单抗联合化疗非常有效。截至目前，已出现了不同方案的GC新辅助靶向治疗：曲妥珠单抗（抗HER2）、雷莫芦单抗（ramucirumab）和阿帕替尼（抗血管内皮生长因子2）、西妥昔单抗（抗表皮生长因子受体）。最近，一些miRNA靶向药也在肿瘤增殖、侵袭和转移中显示出重要作用（表2）。

表2 局部晚期胃癌新辅助化疗靶向药物临床试验汇总

注：ECX：表柔比星+顺铂+卡培他滨；XELOX：卡培他滨+奥沙利铂；FLOT：多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶；SP：S-1+顺铂；SOX：S-1+奥沙利铂；NS：未明确

问题与展望

目前，亚洲和欧洲国家正在实施的胃癌治疗策略存在显著差异。新辅助化疗已成为欧美国家治疗胃癌的标准策略。不同治疗策略的原因主要是由于各国对GC的筛查程序不同，在一些亚洲国家（如韩国和日本），GC患者通常在早期就已被诊断出来。另外，口服药物对亚洲和欧洲人群的疗效也不同。在亚洲人群中，S-1治疗胃癌是安全有效的。由于亚洲和欧美人群中CYP2A6基因多态性的差异，S-1在欧美国家难以被推广。

反对GC新辅助治疗的学者认为，新辅助化疗只是弥补了淋巴结清扫范围的不足。EORTC 40954试验也支持这一观点，新辅助治疗更有益于淋巴结清扫范围不足的患者。

CROSS等临床试验证实了新辅助放疗和化疗在食管胃结合部癌中的作用。肿瘤位置和肿瘤生物学行为的差异对临床试验的结论至关重要。亚洲患者人群中食管胃结合部癌的比例相对低于欧美。meta分析和回顾性研究表明，食管胃结合部癌患者更有可能从新辅助治疗中获益。

尽管研究表明新辅助化疗不会增加围手术期风险，但与单纯手术相比，前者相关风险呈上升趋势。难点在于，新辅助化疗可能会延迟对化疗不敏感患者的手术日期，且对这些患者的补救策略有限。这可以解释为什么在这些研究中5年生存率没有提高。

此外，许多关于GC新辅助治疗的问题需要解决，如不同地区患者的适应证、化疗方案、治疗周期、新辅助化疗后的手术范围以及围手术期放疗的意义。所有这些问题都需要通过临床研究来明确。其他重要问题，如精确放疗的探索和优化、个性化治疗的选择和评估、疗效评估以及治疗策略的及时调整均需要解决。

最后，免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1和CTLA-4，在癌症治疗中已取得重要进展，但在胃癌中的发展相对缓慢。近几年来，免疫治疗在胃癌领域的发展不断向前推进，免疫检查点抑制剂在晚期胃癌三线治疗的地位已被确认，在二线的治疗模式也在探索，一线免疫联合化疗的模式终于实现了突破，在辅助治疗和新辅助治疗中的研究结果令人期待。

结语

目前，对于AGC的治疗方案已经达成共识，术后辅助治疗结合手术被认为优于单纯手术。对于食管胃结合部癌，新辅助放化疗优于单纯手术。然而，仍有一些问题值得进一步探讨，如新辅助放化疗的疗效评价以及靶向和免疫治疗的作用。需要更多精心设计和高质量的临床试验来更详细地验证GC新辅助治疗的意义和疗效。

医脉通编译整理自：Zhu Z, Gong YB, Xu HM. Neoadjuvant therapy strategies for advanced gastric cancer: Current innovations and future challenges. Chronic Dis Transl Med. 2020;6（3）:147-157. Published 2020 Apr 23. doi:10.1016/j.cdtm.2020.03.004