双膦酸盐类药物在骨转移中的选用及使用注意事项

骨转移是肿瘤常见的远处转移之一，以前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、肾癌常见，脊柱、骨盆和长骨干骺端是骨转移瘤的好发部位，临床表现常见有疼痛、病理性骨折、高钙血症、活动障碍/受限、骨髓抑制及脊柱不稳和脊髓、神经根压迫症状等。

双膦酸盐类药物为骨吸收抑制剂与骨溶解抑制剂，其为焦磷酸盐的稳定类似物，通过抑制破骨细胞功能而抑制骨吸收、降低骨转换率、增加骨量，进而提高腰椎和髋部骨密度，降低椎体、非椎体及髋部等部位骨折风险；通过抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏、抑制溶骨活动，进而阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛；阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换，延长肿瘤细胞在放疗敏感的细胞周期的时段，可增强骨转移灶对放疗的敏感性；可抑制肿瘤细胞浸润和骨基质的粘附性，阻断肿瘤细胞释放破坏骨质释放的细胞因子和生长因子，并可诱导肿瘤细胞凋亡。那么，在肿瘤治疗中，双膦酸盐类药物如何使用呢？

一

双膦酸盐类药物在肿瘤治疗中的选用

双膦酸盐类药物根据上市时间或作用强度，可分为3代，又根据R2侧链是否含氮原子，而分为不含氮类药物和含氮类药物，临床可用于恶性高钙血症、溶骨性骨转移所致疼痛、预防溶骨性骨转移、骨质疏松症、多发性骨髓瘤骨病（MM）等。

分类	药物名称	作用
第一代	依替膦酸二钠、氯膦酸二钠等	不含氮的双膦酸盐，分子结构中侧链是直链烃，药物活性和结合力相对较弱，胃肠道不良反应大，且有抑制骨钙化、干扰骨形成、致骨软化或诱发骨折的可能。
第二代	帕米膦酸二钠、阿仑膦酸等	侧链引入了氨基，为含氮的双膦酸盐，抑制骨吸收的体外活性作用强于第一代药物，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。此外，加入氮原子能提高其抗再吸收的效果。
第三代	利塞膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸等	杂环结构的含氮双膦酸盐，作用强度和疗效比第二代药物进一步提高，有强效、低剂量、使用方便的特点，临床应用广泛。

（1）预防和治疗肿瘤骨转移和骨相关事件（SREs）

双膦酸盐类药物通过选择性抑制破骨细胞活性、抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集、诱导破骨细胞凋亡、抑制破骨细胞成熟、抑制成熟破骨细胞的功能、抑制骨吸收、抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨质等，而治疗肿瘤骨转移，并减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他骨相关事件。《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》中指出，双膦酸盐类药物可改善肿瘤骨组织的酸性微环境，致骨溶解减少，减轻癌痛。

（2）预防乳腺癌术后骨转移

《氯膦酸二钠防治恶性肿瘤骨转移临床应用专家共识》（2020年）中指出，双膦酸盐类药物可减少早期乳腺癌者术后骨转移的发生率，如唑来膦酸、氯膦酸二钠。

（3）抗肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL）

CTIBL是接受抗肿瘤治疗而发生的骨质疏松或骨量减少，多见于糖皮质激素治疗者，或其他抗肿瘤治疗如化疗、内分泌治疗、放疗及靶向治疗等。双膦酸盐类药物可抗骨质疏松与预防、减轻骨丢失，《氯膦酸二钠防治恶性肿瘤骨转移临床应用专家共识》（2020年）中指出，接受内分泌治疗的乳腺癌和前列腺癌者（芳香化酶抑制剂治疗、卵巢功能抑制或去势、雄激素剥夺），应定期（每1-2年）评估骨折风险和给予骨密度（BMD）测定，根据结果考虑是否使用双膦酸盐类药物如唑来膦酸、氯膦酸二钠。

（4）多发性骨髓瘤（MM）骨病

MM特征为溶骨性骨病变，常合并严重骨骼并发症，包括骨痛、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症。双膦酸盐类药物可抑制破骨细胞介导的骨重吸收，减轻骨痛，降低骨折风险，并改善高钙血症、高尿钙症等，推荐用于治疗和预防MM。《多发性骨髓瘤骨病外科治疗循证医学指南》（2018年）中指出，肌酐清除率≥30ml/min的MM者，在接受全身抗骨髓瘤治疗的同时，还应静脉注射唑来膦酸或帕米膦酸二钠。《氯膦酸二钠防治恶性肿瘤骨转移临床应用专家共识》（2020年）中指出，MM者可选用双膦酸盐类药物如氯膦酸二钠。

（5）增强放疗的敏感性

《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》中指出，因双膦酸盐类药物可阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换，延长肿瘤细胞在放疗敏感的细胞周期的时段，可常规联用双膦酸盐类药物以增强骨转移灶对放疗的敏感性。此外，双膦酸盐类药物也可与化疗、内分泌治疗、止痛药物联用。

二

双膦酸盐类药物使用的注意事项

不良反应有消化道反应、发热、流感样症状、低钙血症、肾毒性、颌骨坏死（ONJ）、非典型股骨骨折（AFF）、眼部反应等，其他有心房颤动、肝损害、皮肤反应、无症状血浆磷酸盐水平降低等。

不良反应	表现	处理策略
消化道反应	如恶心、呕吐、纳差、消化不良、反酸、上腹疼痛、轻度腹泻、上腹不适等，可能会引起食管黏膜损伤和胃十二指肠溃疡，为药物对消化道黏膜的刺激引起，主要见于口服类药物，多发生于高剂量、长疗程者。	①空腹服用，用200-300ml白水送服，服药后30min内避免平卧，应保持直立体位（站立或坐立）。避免高剂量服用。 ②出现消化道反应后对症治疗，若仍不能缓解或减轻，可改用静脉注射制剂。 ③禁用于致食管排空延迟的食管异常（狭窄或迟缓不能）、不能站立或坐直至少30min者；慎用于活动性胃及十二指肠溃疡、功能性食管活动障碍、返流性食管炎者。与非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、抗血栓药物同用，可加重黏膜损伤。
急性期反应	多见于含氮类药物，主要发生于首次使用，多发生于用药后的2-3d，临床表现有骨痛、发热、疲乏、心神不宁、心悸、寒战、关节痛及肌痛等流感样症状，为剂量依赖性。	多在用药3d内明显缓解，症状明显者可使用NSAIDs或其他解热镇痛药物对症治疗。
低钙血症	双膦酸盐类药物为破骨细胞骨再吸收抑制剂，可使血清钙水平下降，危险因素为维生素D缺乏、肾功能不全、甲状旁腺功能减退、低镁血症等。口服制剂通常于开始治疗的两个星期后发生，注射制剂通常在几天内发生。临床表现有口周感觉异常、手足痉挛抽搐、QT间期延长、全身乏力、酸麻等。	用药期间补充适量维生素D和钙剂，治疗初期和治疗期间监测血钙变化。低钙血症者慎用。
肾毒性	可致肾功能受损，唑来膦酸报道最多，大多数为1级-2级且有可逆性，多见于大剂量药物快速输注时（一般指时间≤15min）。危险因素有年龄>65岁、合并使用NSAIDs、糖尿病、多发性骨髓瘤、接受含顺铂方案治疗者等。血清肌酐清除率<60mL/min发生急性肾功能不全的风险增加。	肾功能损害者慎用，肌酐清除率＜35ml/min者禁用。静脉使用充分水化，静脉输注唑来膦酸应不少于15min，伊班膦酸钠静脉输注时间不少于2h。避免与有肾功能损害的药物如NSAIDs、增强对比剂等联用。
颌骨坏死（ONJ）	罕见，主要见于大剂量注射后，及有严重口腔疾病者如严重牙周病或多次牙科手术等。ONJ主要累及下颌骨，部分仅累及上颌骨，临床主要表现有疼痛、牙齿松动、脱落、牙龈肿胀、牙槽骨暴露等，进而反复口腔感染、根尖周围炎、间断或持续排脓，甚至形成口腔瘘管。拔牙、植牙、牙周疾病及口腔感染是ONJ的主要危险因素。	①保持良好的口腔卫生状态。 ②用药期间，及时处理口腔感染，尽量避免侵入性口腔科操作。 ③有ONJ高风险者（伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等）需复杂侵入性口腔手术时，建议暂停3-6个月后，再实施口腔手术，术后3个月若无口腔特殊情况，可恢复使用。 ④患有严重口腔疾病或需接受牙科手术者，不建议使用。骨软化者禁用。
非典型股骨骨折（AFF）	AFF是在低暴力下发生在股骨小转子以下到股骨髁上之间的骨折，可能与长期使用（通常3年以上，中位治疗时间7年）有关。	长期使用者（3年以上），若出现大腿或腹股沟部位疼痛，需进行检查以明确是否存在AFF。一旦发生AFF，应立即停用。
眼部反应	可发生于静脉注射或大剂量给药时。最常见非特异性结膜炎，其他有眼睑水肿、视神经炎或球后视神经炎、眼眶周围水肿、脑神经麻痹和眼睑下垂等，葡萄膜炎和巩膜炎是最严重的不良反应。	非特异性结膜炎可根据情况选择局部用NSAIDs治疗。葡萄膜炎和巩膜炎一旦发生，需停用药物。

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