吴一龙教授 涂海燕教授 阿法替尼一线治疗中国EGFR突变阳性NSCLC患者数据分析
广东省人民医院吴一龙教授和涂海燕教授于近日发表综述，总结了阿法替尼在中国患者中的疗效和耐受性数据、剂量调整对中国患者的影响，并分析了阿法替尼治疗进展后的后续治疗。
在中国，肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，占2018年新诊断肿瘤的18％，也是导致癌症死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的亚型，诊断时常为晚期。EGFR突变在中国较常见，见于35％~50％的NSCLC患者。相比之下，EGFR突变在欧洲人群中约占14％，在北美和南美洲人群中约占24％。在中国人群中，EGFR突变最常见于女性、非吸烟者和腺癌患者。
中国人群中，EGFR突变最常见的两种类型是L858R突变和19外显子缺失突变（Del19）。后者更常见。不常见EGFR突变包括G719X、L861Q和S768I等。一项纳入5363例中国肺癌患者的研究显示，不常见EGFR突变见于12%患者中，最常见的罕见突变为20外显子插入突变和G719X突变，约分别占31%和21%。
目前，中国有6种EGFR TKI 已获批用于EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗。分别为第一代EGFR TKI 厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼，第二代EGFR TKI 阿法替尼和达可替尼，以及第三代EGFR TKI 奥希替尼。由于阿法替尼在中国获批的时间并不长，在中国常规临床实践中的经验有限。为了进一步了解阿法替尼在中国的应用，广东省人民医院吴一龙教授和涂海燕教授于近日发表综述，总结了阿法替尼在中国患者中的疗效和耐受性数据、剂量调整对中国患者的影响，并分析了阿法替尼治疗进展后的后续治疗。
阿法替尼在中国患者中的临床疗效
目前已有多项涉及大量中国患者的IIb/III期研究正在开展（表1）。
表1 阿法替尼在EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中进行的IIb/III期研究汇总
在III期LUX-Lung 6试验中（中国患者约占90%，大约10%的患者接受阿法替尼治疗≥3年），与铂类化疗相比，阿法替尼显著提高了无进展生存期（PFS）。在接受阿法替尼治疗的中国患者人群中，19外显子缺失突变患者的PFS获益似乎略大于L858R突变患者（HR：0.21 vs. 0.33；图1B）。在一项19外显子缺失突变患者的预先计划分析中，相较于化疗，阿法替尼显著延长了总人群和中国患者的OS（表1和图2）。
LUX-Lung 6研究中，与化疗相比，总人群和中国患者人群在接受阿法替尼治疗后均有较高的客观缓解率（ORR）。在中国患者人群中，阿法替尼治疗组的ORR为67%，而化疗组的ORR为24%（P< 0.0001）；此外，阿法替尼治疗组的疾病控制率（DCR）显著更高（92% vs. 77%，P = 0.0003），中位缓解持续时间更长（9.7个月 vs 4.2个月）（表1）。值得注意的是，在所有检测的突变亚组（L858R、Del19等）中，阿法替尼组的ORR显著高于铂类化疗组，在Del19突变患者中尤为显著（ORR：78% vs. 27%；OR=9.17 ；P < 0.0001）。
图1 在LUX-Lung 6研究中，接受阿法替尼或吉西他滨+顺铂治疗的中国患者的PFS（Wu et al. Onco. Targets Ther. 2018;11:8575–8587）
（A）KaPlan–Meier曲线；（B）森林图
图2 在LUX-Lung 6研究中，接受阿法替尼治疗或吉西他滨+顺铂治疗的中国患者的OS（Wu et al. Onco. Targets Ther. 2018;11:8575–8587）
（A）总人群（中位OS：23.1 vs 23.2个月；P = 0.78）；（B）Del19突变患者（中位OS：31.6 vs. 16.3个月；P = 0.015）；（C）L858R突变患者（中位OS：18.7 vs. 24.5；P = 0.22）
在IIb期LUX-Lung 7试验中（亚洲患者占比>50%），与吉非替尼相比，阿法替尼显著改善了PFS（HR=0.73；P=0.017；表 1）和治疗失败时间（TTF）（HR=0.73；P=0.007），亚洲和非亚洲患者之间没有显著差异。此外，在整个LUX-Lung 7人群中，观察到阿法替尼相较于吉非替尼有OS改善的趋势（HR=0.86），亚洲人与非亚洲人之间无交互作用（Pinteraction = 0.44）。在总体人群中，阿法替尼组的ORR、DCR和DoR均高于吉非替尼组（表1）；两组之间的ORR差异具有统计学意义（P = 0.0083）。这些终点结果在亚洲与非亚洲人群中并无差异。
阿法替尼治疗EGFR TKI初治患者的大规模单臂IIIb期研究结果（研究1200.66；NCT01953913）提供了阿法替尼对亚洲患者疗效的进一步证据。共有541例患者接受了治疗，超过四分之三（76.2%）的患者来自中国。接受阿法替尼治疗后症状进展时间（中位TTSP为14.0个月）和PFS（中位PFS为12.1个月）明显改善。
关于阿法替尼在中国患者中的真实世界研究少有发表，但目前的数据证实了临床试验的发现。近期对60例接受阿法替尼治疗患者（30%为罕见EGFR突变，40%伴基线脑转移瘤）的分析显示，接受一线阿法替尼治疗的患者中位PFS为12.3个月。在中国台湾进行的许多其他真实世界研究也证实了临床试验的结果：阿法替尼治疗后，具有常见EGFR突变（L858R/Del19）的NSCLC患者的中位PFS约为12个月，而罕见突变患者的中位PFS约11-20个月。
此外，LUX-Lung 6和1200.66研究的子分析表明，与常规化疗相比，阿法替尼对中国的脑转移瘤患者具有临床获益，并可减缓中枢神经系统的进展。
阿法替尼的耐受性及剂量调整的影响
与全球研究一致，在LUX-Lung 6和1200.66研究接受阿法替尼治疗的中国患者中，最常见的治疗相关不良事件（AE）为腹泻、皮疹/痤疮和口腔炎。根据现有数据，对于中国患者，耐受性指导的剂量减少降低了不良事件的频率和严重程度，且不影响疗效。
在1200.66研究中，约四分之一患者至少减少了一个剂量，与治疗相关的不良事件得到了有效控制，包括腹泻和皮疹，因此中断治疗并不常见（<10%）。在治疗的前6个月，PFS和TTSP都未受到剂量减少的影响。剂量未减少组的PFS和TTSP分别为11.3个月和14.7个月，剂量减少组的PFS和TTSP分别为14.1个月和17.7个月。
LUX-Lung 6、LUX-Lung 7、一项台湾真实世界研究和一项全球真实世界研究（其中44%的患者为亚洲人）也报告了类似的PFS结果。在LUX-Lung 6研究中，在治疗的前6个月接受阿法替尼剂量减少的患者与未接受阿法替尼剂量减少的患者相比，PFS没有显著差异（12.3 vs. 11.0个月；HR 1.00；P = 0.982；图3A）。67例接受阿法替尼治疗的患者（28%）因治疗相关不良事件而要求减少剂量（表1），这些患者有54例（81%）出现了≥3级治疗相关不良事件；剂量减少后，仅有12%的患者出现≥3级治疗相关不良事件（图3B）。
在LUX-Lung 7研究中，阿法替尼组和吉非替尼组因治疗相关不良事件而停药的发生率无差异（每组6%；表1），但在接受阿法替尼治疗的患者中，因不良事件而减少剂量的患者更多（42% vs. 2%），这可能是因为阿法替尼的剂量调整方案定义明确。与LUX-Lung 6相同，在前6个月内进行或不进行剂量减少的患者的PFS没有显著差异（12.8个月 vs. 11.0个月；HR=1.34；P = 0.144）。在台湾的真实研究中，在治疗的前6个月接受40mg阿法替尼的患者的中位PFS为12.0个月，而接受<40mg剂量患者的中位PFS为11.0个月（HR=0.84；P > 0.05）。
阿法替尼获得性耐药的机制及后续治疗
一代EGFR TKI的主要耐药机制是EGFR T790M突变，可在约50%-70%的患者中检测到，与L858R相比，19外显子缺失突变患者更易出现T790M突变。多项研究显示，阿法替尼之后出现T790M突变的几率与一代EGFR TKI类似，为40%-73%。
回顾性分析的数据显示，对于阿法替尼一线治疗后疾病进展且T790M突变阳性的NSCLC患者，接受奥希替尼治疗可有临床获益。
在一项全球、观察性研究（GioTag）中，204例患者接受阿法替尼序贯奥希替尼治疗后，中位TTF超过2年（19外显子缺失突变亚洲患者接近4年）。更新数据显示，总人群的中位OS为41.3个月，19外显子缺失突变患者的中位OS为45.7个月。亚洲患者的OS结果尚不成熟。
LUX-Lung3、6、7的事后分析中，37例患者停止使用阿法替尼后接受了奥希替尼治疗，其中54%为亚洲患者，不论治疗线数，奥希替尼的中位治疗时间为20.2个月，数据分析时，中位OS尚未达到。10例患者接受阿法替尼序贯奥希替尼治疗，中位PFS-2为53.3个月。
上述研究显示，EGFR TKI的治疗顺序会延长EGFR敏感突变患者的无化疗治疗时间。
日本的一项回顾性分析显示，与既往接受一代EGFR TKI治疗相比，接受阿法替尼进展后再接受奥希替尼患者的ORR更高（83% vs 54%，P=0.007），DCR也更高（91% vs 71%，P=0.03）。
EGFR TKI+EGFR TKI顺序治疗的缺点之一是仅适用于一线治疗后T790M突变的患者，而对于T790M突变阴性患者，一线治疗后耐药的治疗选择有限，铂类双药化疗是这些患者的主要治疗选择。
阿法替尼治疗失败后T790M阴性患者，可以考虑使用靶向药物，这取决于是否确定了特异性耐药机制。例如，在MET扩增患者中，可以考虑选择MET抑制剂，capmatinib、tepotinib或savolitinib。另外，同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体可能是潜在的治疗选择。对于AXL激活（与EMT相关）患者，几种AXL抑制剂正在临床开发中，包括DS-1205c、bemcentinib（BGB324）和dubermatinib（TP-0903）。对于BRAF或PI3K突变患者中，选择参加MEK抑制剂（如selumetinib）或mTOR抑制剂（如sapanisertib）的临床试验可能是合适的选择。
阿法替尼 vs. 其他EGFR TKI
关于首选一线EGFR TKI，目前的CSCO临床指南没有具体建议，而是由临床医生决策。在选择一线治疗时，可以考虑许多因素，包括EGFR突变的类型、是否存在脑转移、患者偏好、年龄和体力状况、每种药物的疗效和安全性及其对患者报告结局（PROs）的影响、后续治疗选择和治疗成本。表2总结了评估EGFR TKI在中国患者（或包括中国患者在内的更广泛的亚洲人群）中的疗效和安全性的前瞻性临床试验数据。
表2 EGFR突变阳性NSCLC患者（中国或亚洲患者）中EGFR TKI的前瞻性临床试验数据比较
在这些前瞻性临床试验中，中国患者接受不同EGFR TKI治疗后的中位PFS为9.8-17.8个月。在III期FLAURA试验中，观察到最长的PFS来自奥希替尼治疗组。各研究的中位OS约20.1-37.1个月，仍是FLAURA研究中奥希替尼的中位OS最长。在亚洲或中国患者中，尚无任何一种EGFR TKI表现出更明显的OS优势。此外，现有药物的联合疗法（如EGFR TKI联合化疗）在EGFR突变阳性NSCLC肺癌治疗中可能比单一靶向药物有相似或更好的疗效。
EGFR TKI具有重叠的、基于类别的耐受性特征。现有数据表明，不同EGFR TKI治疗后不良事件的类别和发生率存在差异。例如，阿法替尼与≥3级皮疹/痤疮、腹泻和口腔炎的相对较高发病率相关。
结论与展望
阿法替尼是中国EGFR突变阳性NSCLC患者有效且耐受性良好的一线治疗选择。目前没有可用于比较二代和三代EGFR TKI的前瞻性数据。根据FLAURA研究数据，奥希替尼对中国患者来说或是一个有优势的一线治疗选择。然而，由于奥希替尼治疗失败后的治疗选择有限，最好将其保留用于将发生T790M突变导致耐药患者的二线治疗。在缺乏有力的比较性数据的情况下，我们需要进一步的研究来确定最合适的EGFR TKI用药顺序，以最大限度地提高中国肺癌患者的临床获益。
参考文献：
Tu HY, Wu YL. Afatinib for the first-line treatment of EGFR mutation-Positive NSCLC in China: a review of clinical data. Future Oncol. 2020 SeP 15. doi: 10.2217/fon-2020-0320.
