常见宫内感染的母婴结局及干预对策
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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2020年9月 第36卷 第9期
作者姓名：银益飞，朱宝生
作者单位：昆明理工大学附属医院云南省第一人民医院妇产科,云南省出生缺陷与罕见病临床医学研究中心,国家卫生健康委员会西部孕前优生重点实验室
基金项目：云南省科技计划重大科技专项（2018ZF009）；云南省重大科技专项（生物医药领域2019ZF015）；云南省卫生科技计划项目（2017NS233）
摘要：病原微生物可以通过下生殖道或胎盘遗传进入宫腔，并可能导致多种不良的母婴结局，如流产、死产、早产、先天缺陷和远期后遗症等。其中较常见的感染来源包括性遗传感染、经典的“TORCH”感染及一些新兴传染病。文章参考国际上最新研究和指南，对宫内感染机制、母婴结局及干预对策进行阐述，以优化宫内感染的孕期管理。
关键词：宫内感染；性遗传感染；病原体感染；母婴结局
妊娠期间母体特别容易受感染性病原微生物的侵袭，当这些病原微生物进入羊膜腔进而引起羊水、胎盘（蜕膜、绒毛膜和羊膜）及胎儿感染时，即发生宫内感染（intrauterine infection，IAI），可能导致流产、早产、胎儿畸形、脏器功能受损及远期后遗症等。如何防治宫内感染一直以来都是母胎医学领域关注的重点，但孕妇人群的特殊性以及宫内感染临床结局资料的有限性，使得宫内感染管理变得非常复杂，给医生带来巨大挑战。本文主要介绍常见病原微生物宫内感染对母婴的潜在影响及管理策略。
1 宫内感染的致病机制
1.1 宫内感染途径 病原微生物主要通过以下4种途径进入宫腔：（1）阴道宫颈的细菌、支原体等经宫颈上行进入宫腔（2）病毒等通过母体血循环经胎盘垂直遗传（3）腹腔病原微生物经输卵管逆行进入宫腔（4）羊膜腔穿刺、宫腔镜手术等侵入性操作。病原微生物首先在蜕膜组织中定植，导致蜕膜炎，继而发展为绒毛膜炎、羊膜炎；穿透羊膜进入羊膜腔或侵入绒毛膜血管造成血管炎，并进入胎儿血循环；进入羊膜腔后通过胎儿吞噬、呼吸运动及胎儿皮肤或血液而造成胎儿各系统感染和病原微生物血症或败血症［1］。胎盘中的合体滋养层细胞是母体和胎儿血液之间的关键界面，具有胎盘屏障功能，但分子质量较小的病毒（如风疹病毒、巨细胞病毒等）仍可通过胎盘屏障感染胎儿；分子质量较大的病原微生物（如细菌、弓形虫、梅毒螺旋体等）需先感染胎盘的蜕膜细胞形成病灶，然后经绒毛间隙侵袭相邻的绒毛组织，才能进入宫腔感染胎儿。
1.2 宫内感染与早产 羊膜腔通常是无菌的，只有不到1%的正常足月分娩妇女羊水中含有细菌；而胎膜完整的早产妇女羊水细菌培养阳性率上升为22%；胎膜早破妇女在入院时羊水细菌培养阳性率为32.4%，到分娩时则多达75%［2］。说明由细菌引起的宫内感染是早产的主要原因。尽管有证据表明，病毒（腺病毒、巨细胞病毒和肠病毒等）感染滋养层细胞会诱导细胞凋亡导致早产，但病毒与早产关系的相关研究数据相对较少。Toll样受体（TLRs）是负责识别各种细菌、病毒和真菌等病原体微生物的膜结合蛋白，当病原微生物被TLRs和其他模式识别受体所识别时，TLRs启动宿主固有的免疫反应，诱导由白介素-1b（IL-1b）、肿瘤坏死因子-&α;（TNF-&α;）、血小板活化因子（PAF）、活性氧（ROS）介导的促炎性级联反应，刺激前列腺素E2（PGE2）和基质金属蛋白酶（MMPs）的分泌，引起子宫收缩、胎膜损伤和破裂从而导致早产［3］。
1.3 宫内感染与胎儿损伤 宫内感染的持续存在导致大量炎症因子释放，启动“瀑布效应”样级联反应，变为全身性炎症，使胎儿血浆中IL-6水平升高以及中性粒细胞和巨噬细胞活化，称为胎儿炎症反应综合征（fetal inflammatory response syndrome，FIRS）［4］。FIRS可表现为绒毛膜血管炎、脐静脉炎及坏死性脐带炎等，导致胎儿血管灌注不良并引起围产期不良预后，如胎儿生长受限、胎死宫内、胎儿脏器受损等。由于脑实质对血管改变的敏感性最高，较容易出现一系列脑损伤（如脑出血、缺血缺氧性脑病、脑白质软化等）；FIRS还可激活胎儿小胶质细胞和星形胶质细胞，触发细胞因子释放，从而伤害神经元和少突胶质细胞，与自闭症及精神分裂症等密切相关。另外，FIRS还可导致支气管肺发育不良、坏死性结肠炎和视网膜病变等多脏器损伤［5-6］。
2 常见病原微生物宫内感染的母婴结局
2.1 性遗传病原体 性遗传感染（sexually transmitted infections，STIs）是全球性公共卫生问题，目前已发现有30多种病原体可通过性遗传，其中4种发病率最高且可治愈，包括沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、梅毒和阴道毛滴虫。据WHO报道，2008年全球15~49岁人群中有4.99亿STIs病例，1.06亿衣原体感染，1.06亿淋病，2.76亿滴虫病和1100万梅毒［7］，严重影响了育龄人群的性健康、生殖健康和母婴健康。
2.1.1 沙眼衣原体 沙眼衣原体感染大多数为无症状感染，可上行感染女性生殖道，引起急性盆腔炎性疾病（PID）、输卵管炎及异位妊娠等。妊娠期衣原体感染是早产的重要原因，Rours等［8］对3177例孕32~35周的早产病例进行研究，其中14.9%归因于沙眼衣原体感染。妊娠期衣原体感染如果未及时治愈，可导致新生儿结膜炎（出生后5~14d出现眼部肿胀、分泌物增多）和新生儿衣原体肺炎（出生后4~12周出现咳嗽、鼻涕、呼吸急促、肺部啰音等）。
干预对策：（1）取宫颈分泌物进行核酸PCR检测，灵敏度为90%~95%（2）四环素类药物对胎儿骨骼和牙齿有影响，妊娠期禁用；可口服红霉素500mg，4次/d，共7d，或阿莫西林500mg，3次/d，共7d（3）建议性伴侣同时使用阿奇霉素治疗，7d内禁止性生活，治疗后3~4周复查［9］。
2.1.2 淋病奈瑟菌 淋病奈瑟菌感染（淋病）是第二常见的STIs疾病，50%患者无症状，亦可上行感染女性生殖道，引起急性盆腔炎性疾病、输卵管炎及慢性盆腔痛等。妊娠期淋病与绒毛膜羊膜炎、胎膜早破、流产及早产有关。未治愈的淋病孕妇所分娩的新生儿容易患淋病奈瑟菌性结膜炎（出生后2~5d出现眼部肿胀，化脓性分泌物增多，不及时治疗可导致视力损害）、头皮脓肿或播散性淋病奈瑟菌感染（包括关节炎、败血症和脑膜炎等）。
干预对策：（1）取宫颈分泌物进行核酸PCR检测，灵敏度为96%（2）由于淋病奈瑟菌对抗生素耐药性的增加且大部分孕妇合并衣原体感染，美国疾病预防控制中心推荐单剂量头孢曲松，250mg，肌肉注射联合阿奇霉素1g，顿服，连用7~14d；所有新生儿在出生后2h涂抹红霉素眼膏，以预防淋病奈瑟菌结膜炎［10］（3）建议性伴侣同时治疗，7d内禁止性生活，治疗后1周复查。
2.1.3 阴道毛滴虫 滴虫感染是最容易被忽视的STIs疾病，大部分患者无症状，少部分出现阴道分泌物增多、恶臭、泡沫，外阴瘙痒和小便或性交疼痛等，宫颈上皮点状出血使宫颈呈草莓样改变。滴虫感染还会增加HIV感染、子宫颈癌和前列腺癌患病风险。妊娠期滴虫感染与胎膜早破、早产和低出生体重儿有关。新生儿在分娩过程中感染，易出现发热、流涕、呼吸困难及尿路感染等［11］。
干预对策：（1）不建议对所有孕妇进行常规筛查，高危或有症状孕妇取阴道分泌物显微镜下查找滴虫（2）单次口服2g甲硝唑是妊娠期间的首选治疗方法，如果恶心、呕吐等副反应大，则每天口服500mg，连用5~7d［12］（3）建议性伴侣同时治疗，7d内禁止性生活，治疗后1周复查。
2.1.4 梅毒 全球每年新增1200万梅毒病例，包括200万孕妇，使先天性梅毒成为最常见的先天性感染。临床上分为3期：一期（硬下疳），二期（梅毒疹），三期（结节性梅毒疹，骨、心血管及神经梅毒）。未经治疗的梅毒可在疾病的任何阶段垂直遗传感染胎儿，约50%~80%出现死产、流产或先天性梅毒感染。先天性梅毒新生儿表现差异很大，症状型表现为肝脾肿大、骨骼异常、贫血、皮疹、失明或耳聋等；还有一些无症状，或在出生后几周甚至几年才出现症状者。
干预对策：（1）建议对所有孕妇在初次产检时进行梅毒血清学检测（2）治疗首选苄星青霉素240万U，肌肉注射，1周1次，连续3周。青霉素过敏的孕妇应该脱敏治疗，或阿奇霉素/红霉素替代治疗15d。治疗后在3个月、6个月及12个月时血清学复查（3）先天性感染新生儿静脉滴注青霉素G 50 000U/kg，每12h 1次（＜1周龄）或每8h 1次（＞1周龄）治疗10d。也可肌肉注射普鲁卡因青霉素G 50 000U/kg，治疗10d。如果治疗中断超过24h，则应重复该过程［13］。
2.2 TORCH TORCH涵盖一组常见于妊娠期感染的病原微生物（弓形虫、其他病原体、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒）。这一组病原微生物能通过胎盘或产道引起宫内感染，导致流产、死胎或出现相似的先天异常，包括皮疹和眼部异常等。
2.2.1 风疹病毒（RV） RV为RNA病毒，主要通过口、鼻分泌物传给他人，或通过飞沫遗传。传染期大约是出疹前后8d左右，自从RV疫苗应用以来，感染人数显著减少。孕妇感染后一般症状轻微，主要表现为持续3d左右的弥漫性斑丘疹，可能伴有发热、咽痛、关节痛和疲劳；宫内感染则可导致流产、胎死宫内及胎儿畸形等。垂直遗传风险及致畸率与感染孕周相关，孕11周前垂直遗传风险为90%，致畸率为85%；孕24~26周垂直遗传风险为30%；18周后几乎不会导致胎儿畸形［14］。先天性风疹新生儿主要表现为白内障（78%）、感音神经性耳聋（66%）、精神运动迟缓（62%）、心脏畸形（58%）和其他缺陷等［15］。
干预对策：（1）建议育龄妇女在孕前进行TORCH抗体检测，RV-IgG（-）应接种风疹疫苗，避孕3个月后再妊娠（2）建议对有症状或有RV患者接触史的孕妇进行抗体血清学筛查，评估风险（3）目前尚无确切、特异的治疗方法，预防为主。
2.2.2 巨细胞病毒（CMV） 全球活产婴儿中先天性CMV感染发生率为0.7%，是新生儿罹患先天性感音神经性耳聋、视力障碍、智力发育迟缓和病毒性肝炎、病毒性肺炎等疾病的常见原因。孕妇CMV感染25%~50%没有症状，少部分出现发热、头痛等类似感冒症状。孕妇CMV原发感染垂直遗传风险为30%~40%，感染的胎儿有10%~20%分娩时出现感染相关的临床症状，包括肝脾肿大、淤斑、黄疸、脉络膜视网膜炎、血小板减少症和新生儿死亡。复发感染垂直遗传风险只有0.5%~2%，其中感染胎儿约有1%出生后会表现出与感染相关的临床症状，8%的感染胎儿会在2岁内出现感音神经性耳聋等远期后遗症。
干预对策：（1）CMV感染的一个高危因素是与2岁以下儿童密切接触，建议参与护理2岁以下儿童的孕妇尽量避免接触幼儿粪便及分泌物，注意手卫生（2）不推荐对所有孕妇进行CMV抗体血清学筛查，仅对出现流感样症状，或胎儿影像学检查提示宫内感染的孕妇筛查，并转诊给具有产前诊断和管理胎儿宫内感染经验的临床医生进一步诊断（3）缬更昔洛韦及CMV超免疫球蛋白的临床疗效不确切，还需要进一步研究（4）CMV疫苗目前尚在研发中［16］。
2.2.3 单纯疱疹病毒（HSV） HSV是一种双链DNA 病毒，分为HSV-1和HSV-2型。HSV-1感染主要表现为口唇疱疹，通常在三叉神经节中发现，而HSV-2最常见于腰骶神经节，两者均可引起生殖器疱疹，且容易复发。孕妇HSV感染64%为亚临床，少数表现为口唇皮肤或外生殖器疼痛、红斑、丘疹，并迅速转变为囊泡，然后破裂形成自发消退的小溃疡病灶；原发性感染者疼痛感更强，皮损更严重。孕妇HSV感染很少发生垂直遗传，85%为分娩时经产道感染，新生儿HSV感染临床表现主要有3类：皮肤、眼部和口腔病变，中枢神经系统疾病和播散性疾病，分别占病例的45%、30%和25%［17］。
干预对策：（1）不建议妊娠期普遍筛查，对有症状孕妇进行抗体血清学检测用于确定原发性或继发性感染，囊泡液的病毒培养或核酸DNA是诊断急性感染的金标准（2）口服阿昔洛韦或伐昔洛韦是治疗活动性感染的主要方法，可用于抑制妊娠期间的复发。阿昔洛韦 400 mg，3次/d，连用7~10d或伐昔洛韦1000 mg，2次/d，连用7~10d［17］（3）对于复发感染的孕妇，ACOG建议在孕36周时开始预防性治疗直至分娩，减少无症状性病毒脱落和活动性复发，口服阿昔洛韦 400 mg，3次/d或伐昔洛韦500 mg，2次/d（4）任何有感染迹象或症状的妇女，无论是原发性还是复发性，都通过剖宫产分娩，以降低感染新生儿的风险。有感染史但分娩时没有复发迹象的妇女可以阴道分娩［18］。
2.2.4 弓形虫（TOX） TOX感染是一种主要由刚地弓形虫引起的全身性疾病，通过猫粪、受污染的土壤或食用未煮熟的肉类遗传。全球感染率为25%~30%，我国为7.9%。孕妇TOX感染90%为隐性感染，极少数出现发热、肌肉疼痛等非特异性症状。TOX可通过胎盘感染胎儿，垂直遗传率与孕妇感染的孕周呈正相关，孕早期感染垂直遗传率为10%；孕中期为30%；孕晚期为60%~70%。胎儿感染的严重程度则与孕周呈负相关，孕早期感染后果严重，可导致流产、死胎。先天性TOX感染新生儿出现早期症状（发热、肺炎、贫血、斑丘疹、血小板减少）者很少；部分在出生后数月或数年后才出现后遗症，表现为癫痫、感音神经性耳聋、脉络膜视网膜炎及精神运动发育落后等。
干预对策：（1）对所有育龄妇女进行卫生宣教，告知避免接触猫或其他有猫粪污染的区域；不食用生或半生的肉、奶制品，并在孕前及孕期定期筛查（2）检测到IgM抗体阳性的孕妇，应询问接触史，择期复查并结合其他检查指标进一步确诊（3）对确诊的TOX急性感染孕妇，给予乙酰螺旋霉素3 g/d治疗7~10 d。18周后检查羊水TOX-DNA，结果阳性者联合应用磺胺嘧啶、乙胺嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗（4）TOX宫内感染的胎儿出生后，建议联合应用磺胺嘧啶、乙胺嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗1年［19］。
2.2.5 水痘带状疱疹病毒（VZV） 水痘是一种常见的具有高度传染性的自限性疾病，主要见于儿童。其通过呼吸道飞沫或密切接触遗传，并导致广泛的斑丘疹或水疱疹，从脸部和躯干开始，然后移动到四肢。妊娠期水痘发生率为7/10 000，水痘肺炎发生率为10%~20%，其死亡率高达40%。孕20周前感染水痘，胎儿发生先天性水痘综合征的概率为0.4%~2%。先天性水痘综合征主要特征是肢体发育不全、小头畸形、脑积水、白内障、胎儿生长受限和精神发育迟滞。妊娠期带状疱疹发生率为1/10 000，孕妇在分娩前5d至分娩后2d内急性感染，则有10%~20%的新生儿可能会在产后5~10d出现症状，从皮肤病变到全身性疾病表现都有，死亡率约为30%［20］。
干预对策：（1）孕前询问育龄妇女的VZV免疫状态（是否既往感染或接种疫苗），如果无免疫，应在妊娠前接种疫苗，并复查VZV-IgG抗体（2）对VZV无免疫力且有水痘活动性感染接触史的孕妇应在接触后96h内注射VZV免疫球蛋白，以预防或减轻VZV感染症状（3）对VZV感染孕妇，ACOG建议口服阿昔洛韦800mg，5次/d，连用5~10d，尽管不能阻止宫内感染，但可降低孕妇水痘肺炎的发病率和死亡率（4）母体在分娩前5d至分娩后2d之间发生水痘时，应给新生儿应用VZV免疫球蛋白［21-22］。
2.2.6 细小病毒B19（parvovirus B19） 细小病毒B19是一种单链DNA病毒，可引起儿童期出血性红斑，也称为第五种疾病，主要通过呼吸道分泌物和手-口接触遗传。感染者通常在暴露后5~10d，皮疹或其他症状发作前具有传染性，并且在皮疹出现时不再具有传染性。在免疫功能正常的成人中最常见的症状是躯干网状皮疹和关节病，约20%无症状。妊娠期垂直感染率为17%~33%，大多数胎儿感染后自发消退，没有不良后果，部分与自然流产、胎儿水肿和死产有关。
干预对策：（1）不建议对低风险孕妇进行细小病毒血清筛查，仅对有细小病毒B19暴露史的孕妇筛查，以确定其免疫状态（2）孕妇确诊后不需要治疗，但应转诊至母胎医学专科，1~2周进行1次超声检查，以检测胎儿是否发生贫血或水肿（3）如果胎儿出现水肿或贫血，应转诊至能够进行胎儿脐血穿刺和宫内输血的医院管理［21］。
2.3 新兴传染病（emerging infectious diseases，EIDs） EIDs是指在人群中新出现或已存在但发病率或地域范围迅速增加的传染病，给全球健康安全带来重大威胁。在过去20年里，发生了多次EIDs暴发，每一次暴发对孕妇及胎儿都造成严重影响，包括但不限于：重症急性呼吸综合征（2002—2004年）、埃博拉病毒感染（2013—2016年）、寨卡病毒感染（2016—2018年）、新型冠状病毒肺炎（2019年至今）等。EIDs是新发的，因此在抗击疫情时，我们无法获得特效药物和疫苗，并且多数EIDs初始症状是非特异性的，不能及早发现感染患者。干预策略主要包括：（1）全球疫情监测，资源共享，加强国家区域间合作（2）采取严格的防控措施减少遗传（3）多学科会诊对症治疗（4）研发能够快速识别病原体的检测技术（5）加快疫苗开发。
2.3.1 重症急性呼吸综合征（SARS） SARS是由冠状病毒引起的重症急性呼吸综合征，主要通过呼吸道飞沫遗传，2002年秋季最早在广东发现，并迅速全球蔓延。据WHO报道6个月的时间里，在超过32个国家中记录了8400例相关病例，800多例死亡，死亡率达9.04 %［23］。孕妇感染后主要表现为发热、咳嗽、头痛和全身不适，部分患者急速进展为呼吸衰竭。妊娠妇女和非妊娠人群相比，重症监护病房入院率（57% vs.20%）和死亡率（28% vs.10%）升高［24］。鉴于此次妊娠妇女感染人数相对较少，仅从少数小病例文献报道，未发现垂直遗传证据。
2.3.2 埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV） EBOV是一种引起病毒性出血热的病原体，主要通过与被感染者的体液（尿液、精液、唾液、汗液和母乳）或受污染的物体接触而遗传。2004年最早在几内亚发现，并迅速在西非、南美洲等多国蔓延，2014—2015年间感染总人数为28 652例，共有11 325例死亡，死亡率达40%［25］。EBOV感染前几天以发热和非特异性症状（如疲劳、消化不良和头痛）为特征，然后逐渐演变为呕吐、腹痛、腹泻和出血，进一步发展为休克，最终导致多器官功能衰竭甚至死亡，EBOV感染孕妇死亡率高达86%。孕妇在EBOV感染急性期存在垂直遗传，导致自然流产、胎死宫内、死产或新生儿死亡等不良结局，新生儿死亡率近乎100%［26-27］。
2.3.3 寨卡病毒（Zika virus，ZIKV） ZIKV属于黄病毒科，是一种单链RNA病毒，主要由埃及伊蚊遗传，还可通过性接触、输血、体液遗传。75%ZIKV感染者没有症状，部分出现发热、结膜炎、关节痛和斑丘疹等自限性症状，持续2~7d；少数出现格林-巴利综合征神经系统异常。孕妇感染ZIKV可垂直遗传感染胎儿，导致宫内发育迟缓、胎死宫内和小头畸形等。先天性ZIKV感染主要具有以下5个特征：（1）严重的小头畸形，颅骨部分塌陷（2）大脑皮层变薄（3）黄斑瘢痕和局灶性视网膜色素斑（4）先天性挛缩（5）锥体束外受累症状［28］。即使在没有小头畸形的婴儿中，先天性ZIKV感染也会导致运动和认知发育延迟。
2.3.4 新型冠状病毒（COVID-19） COVID-19是一种新型RNA&β;冠状病毒，主要经呼吸道飞沫和密切接触遗传，引起急性呼吸系统疾病。截至2020年6月1日，全球已确诊6 150 320例，死亡372 130例，死亡率6.05%。人群普遍易感，以发热、乏力、干咳为主要表现，可迅速进展为急性呼吸窘迫综合征。COVID-19孕妇临床症状与未妊娠成人相似，无明显加重。Chen等［29］通过对9例妊娠合并COVID-19感染的孕妇剖宫产术中收集的羊水、脐血以及出生时新生儿咽拭子标本，进行新型冠状病毒核酸检测，所有标本的检测结果均为阴性，初步证实妊娠晚期合并COVID-19感染并未通过垂直遗传而引发胎儿感染。但目前发表的文献研究病例数少且为妊娠晚期妇女，还需要继续收集不同孕周临床病例进一步研究。
3 结语
宫内感染给母婴构成威胁，导致多种不良妊娠结局，是妇产科领域研究的难点。通过检测病原微生物，可以及时评估风险，迅速采取相应的干预措施，缓解孕妇症状，减轻对胎儿的影响，提高出生人口素质。
参考文献（略）
