专家论坛 去势抵抗性前列腺癌药物治疗现状与进展

专家介绍

摘要

前列腺癌发病率、死亡率逐年升高，是肿瘤防治最受关注的恶性肿瘤之一。去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）患者的规范化药物治疗是提高患者生存时间、改善生存质量的关键方法。本文将就近年来有关CRPC药物治疗的现状及最新进展进行综述。

概述

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，雄激素剥夺治疗（androgen deprivation treatment，ADT）是晚期前列腺癌患者的标准治疗方法，ADT后患者会发展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），尚缺少有效的治疗方法。为利于合理选择药物，本文主要就近年来常用的CRPC治疗药物进行综述。

01 CRPC概念

CRPC是经持续ADT后进展的前列腺癌。需同时满足：血清睾酮达到去势水平（50 mg/dL或 < 1.7 nmol/L）；间隔1周，前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）连续3次上升，比最低值升高50%以上，且PSA>2 ng/mL或影像学发现新病灶≥2个。分为无转移CRPC（non- metastatic castration- resistant prostate cancer，nmCRPC）及转移性CRPC（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）。所有CRPC患者均需持续ADT，维持去势水平。

02 nmCRPC药物治疗

2.1 恩杂鲁胺

恩杂鲁胺（enzalutamide）是一种口服雄激素受体（androgen receptor，AR）拮抗剂，通过与AR结合，抑制AR向细胞核转运，降低肿瘤细胞内雄激素水平。一项多中心、随机双盲Ⅲ期临床试验（PROSPER研究）显示，入组1 401例nmCRPC患者，PSA倍增时间（PSA doubling time，PSA-DT）≤10个月，随机分为恩杂鲁胺组（160 mg/日）和安慰剂组。该研究中的恩杂鲁胺组的中位无转移生存期（median metastasis-free survival，MFS）为36.6个月，安慰剂组为14.7个月（P < 0.001），转移或死亡风险降低71%，恩杂鲁胺组无疼痛进展时间比安慰剂组更长（36.83个月vs. 34.69个月，P=0.028），患者出现尿路或肠道症状加重时间均长于安慰剂组，恩杂鲁胺组患者的MFS更长，能维持较好的生存质量。因此，恩杂鲁胺是nmCRPC患者治疗选择之一。

2.2 阿帕他胺

阿帕他胺（apalutamide）是AR的竞争性抑制剂。SPARTAN研究使用阿帕他胺治疗高危nmCRPC显示，入组1 207例患者随机按2：1分为阿帕他胺组（240 mg/天）及安慰剂组，两组中位MFS分别为40.5个月和16.2个月；患者发生转移或死亡的风险降低72%（P < 0.001），阿帕他胺组的症状进展时间明显长于安慰剂组（P < 0.001），表明早期使用阿帕他胺治疗比转移后使用更易获益[4]。另有研究显示，阿帕他胺能显著改善MFS及中位无进展生存时间（progression- free survival，PFS），死亡风险降低25%，是nmCRPC患者的有效治疗药物。

2.3 达鲁他胺

达鲁他胺（darolutamide）是一种AR拮抗剂。ARAMIS研究发现，入组1 509例PSA-DT < 10个月的nmCRPC患者，随机分为达鲁他胺组及安慰剂组。达鲁他胺组中位MFS为40.4个月，安慰剂组为18.4个月（P < 0.001），达鲁他胺组患者的疼痛进展时间、开始化疗及出现症状性骨事件时间均延长。该研究的两组不良事件的发生率相似，提示达鲁他胺安全有效，可用于治疗nmCRPC患者。

根据上述研究结果，nmCRPC患者，若PSA-DT> 10个月，可选择观察或行二线内分泌治疗；若PSADT≤10个月，推荐ADT联合恩杂鲁胺或阿帕他胺或达鲁他胺治疗，不推荐全身化疗。

03 mCRPC药物治疗

3.1 细胞毒性药物

目前治疗mCRPC的细胞毒性药物包括多西他赛和卡巴他赛等。

3.1.1 多西他赛

TAX327研究入组1 006例未化疗的mCRPC患者，分为多西他赛（75 mg/m2，Q3W）组、多西他赛（30 mg/m2/周）+泼尼松（5 mg，bid）组和米托蒽醌（12 mg/m2）+泼尼松（5 mg，bid）组。该研究发现，三组患者的总生存时间（overall survival，OS）分别为19.2、17.8及16.3个月（P=0.004），证实多西他赛化疗方案较米托蒽醌化疗方案可延长患者OS，改善疼痛，提高患者的生存质量，是mCRPC的一线治疗方案之一。

3.1.2 卡巴他赛

TROPIC研究入组755例经多西他赛化疗后进展的mCRPC患者，随机分为卡巴他赛+泼尼松组及米托蒽醌+泼尼松组。该研究显示，卡巴他赛能明显提高患者中位OS（15.1个月vs. 12.7个月，P < 0.000 1），患者死亡风险降低30%（P < 0.000 1），卡巴他赛组患者的2年生存率为15.9%、米托蒽醌组为8.2%，OS超过2年的概率分别为27%及16%。因此，卡巴他赛能延长多西他赛治疗后进展的mCRPC患者生存时间，可作为二线治疗方案的选择。

3.2 新型内分泌药物

目前治疗mCRPC的新型内分泌药物主要包括阿比特龙、恩杂鲁胺等。

3.2.1 阿比特龙

阿比特龙（abiraterone）是一种口服细胞色素酶CYP17抑制剂，能阻断雄激素在睾丸、肾上腺和前列腺组织中的合成，降低组织中雄激素水平。阿比特龙治疗mCRPC的临床证据来源于以下两项Ⅲ期临床试验。1）COU-AA-301研究：入组1 195例多西他赛治疗失败的mCRPC患者，分为阿比特龙（1 000 mg/天）+泼尼松治疗组和安慰剂组。治疗组和安慰剂组的中位OS时间分别为14.8个月和10.9个月，OS延长3.9个月（P < 0.000 1），PFS分别为5.6个月和3.6个月，治疗组显著优于对照组。该研究的死亡风险降低26%。阿比特龙能明显缓解疼痛，延缓疼痛强度进展及骨相关事件的发生，改善患者的生存质量。2）COU-AA-302研究：入组1 088例未行化疗的mCRPC患者，阿比特龙+泼尼松组和安慰剂组的OS分别为34.7个月和30.3个月（P= 0.003 3），PFS分别为16.5个月和8.3个月（P < 0.000 1），阿比特龙组显著优于安慰剂组，死亡风险下降19%。该研究中的PSA < 80 ng/mL、Gleason评分 < 8分的治疗组患者OS显著延长（53.6个月vs. 41.8个月，P=0.006），提示风险越低患者使用阿比特龙治疗的临床获益越显著。以上研究显示，阿比特龙治疗未化疗或化疗失败的mCRPC患者均有效，能延长患者OS，可作为一线治疗药物。

3.2.2 恩杂鲁胺

恩杂鲁胺对mCRPC治疗主要包括以下研究：1）PREVAIL研究：入组1 717例未化疗的mCRPC患者，随机分为恩杂鲁胺组和安慰剂组，两组中位OS时间分别为32.4个月和30.2个月（P < 0.001），PFS分别为65%和14%。该研究发现患者进展风险降低81%，死亡风险降低29%（P < 0.000 1），治疗组的软组织客观反应率为59%，安慰剂组为5%。恩杂鲁胺能显著延迟开始化疗的时间，平均推迟17个月（P < 0.001），显著改善患者的生存质量。因此，对未行化疗的mCRPC患者，恩杂鲁胺可显著改善患者的OS和PFS，推迟患者开始化疗的时间。2）AFFIRM研究：入组1 199例化疗失败的mCRPC患者，随机分为恩杂鲁胺和安慰剂组，与安慰剂组相比，恩杂鲁胺组显著延长中位OS（18.4个月vs. 13.6个月，P < 0.001），死亡风险降低37%。该研究中恩杂鲁胺组的PSA进展时间（8.3个月vs. 3.0个月，P < 0.001）及PSA缓解率（54% vs. 2%，P < 0.001）均显著优于安慰剂组，恩杂鲁胺能显著延长化疗失败的mCRPC患者的生存时间。根据上述研究结果显示，恩杂鲁胺可作为未化疗或化疗失败mCRPC患者的一线治疗选择。

3.3 免疫治疗药物

目前治疗mCRPC的免疫治疗药物主要是Sipuleucel-T疫苗。

3.3.1 Sipuleucel-T疫苗

首个治疗mCRPC的自体细胞免疫制剂是通过分离患者外周血中的树突状细胞而制备，能刺激T细胞提高机体对癌细胞的免疫活性，识别和杀灭癌细胞。IMPACT研究入组512例mCRPC患者，发现Sipuleucel-T组的中位OS时间为25.9个月、对照组为21.4个月，OS延长4.5个月（P=0.017），死亡风险降低22%。该研究Sipuleucel-T组中的32%患者OS为36个月，对照组为23%，显示Sipuleucel-T能延长患者的OS，可作为mCRPC患者的治疗选择之一。

3.3.2 PROSTVAC疫苗

PROSTVAC疫苗是一种痘病毒疫苗，病毒载体内含有PSA编码序列和三种共刺激因子，能提高机体的免疫反应。一项Ⅲ期临床试验入组1 297例mCRPC患者，分为PROSTVAC组、PROSTVAC+ GM-CSF组及对照组，因无效提前终止试验，三组的中位OS无区别，分别为34.4、33.2、34.3个月，因此不推荐用于患者治疗。

3.4 免疫检查点抑制剂

派姆单抗（pembrolizumab）是针对程序性死亡受体（programmed death receptor1，PD-1）的单克隆抗体，可阻止程序性死亡配体1（programmed death ligand-1，PDL1）与活化T细胞的PD-1结合，使免疫系统杀灭癌细胞。KEYNOTE-199研究入组258例mCRPC患者，共分为三组。组1患者病灶的PD-L1呈阳性、组2的PD-L1阴性、组3患者为不可检测病灶且不考虑是否表达PD-L1。三组均使用200 mg/3周的派姆单抗治疗，最多35次。其中组1和组2的客观反应率（objective response rate，ORR）分别为5%和3%；中位反应持续时间（median duration of response，DOR）分别为（1.9~21.8）个月和10.6个月，两组患者DOR≥12个月的比例分别为71%和50%。该研究三组的疾病控制率分别为10%、9%、22%，中位OS时间分别为9.5、7.9、14.1个月，18个月的OS发生率分别为30%、21%、36%，表明派姆单抗具有抗肿瘤活性，治疗反应相对持久，但需注意用药安全性[15]。作为存在错配修复（mis-match repair，MMR）缺失和/或高微卫星不稳定性（（high microsatellite instability，MSI-H）的mCRPC患者的二线治疗，另有研究显示单一免疫检查点抑制剂治疗mCRPC临床获益有限，需探索联合其他药物方案。该研究对恩杂鲁胺耐药患者，行恩杂鲁胺联合派姆单抗治疗，126例患者分为两组，分析有可测量病灶及骨转移患者的疗效，可测量病灶患者的ORR为12%，中位DOR为6.3个月，53%患者病灶减少，DOR≥ 6个月中的60%患者病灶减少，两组中位OS分别为评估中和18.8个月[16]。恩杂鲁胺耐药后联合派姆单抗具有中等强度的抗肿瘤活性。

3.5 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-adenosine diphosphate-ribose polymerase，PARP）抑制剂能阻滞PARP介导的DNA损伤修复，破坏细胞稳态，导致细胞死亡。

3.5.1 奥拉帕利

一项Ⅲ期临床试验对比奥拉帕利（olaparib）与恩杂鲁胺/阿比特龙治疗具有同源重组修复（HRR）基因缺陷的mCRPC患者，共入组387例，随机分为奥拉帕利组（300 mg、bid）和对照组，并分别包括A亚组（BRCA1/2和/或ATM突变者）；B亚组（其他基因突变）。该研究显示存在BRCA1/2和/或ATM突变的A亚组患者，在奥拉帕利组和对照组的中位PFS分别为7.39个月和3.55个月（P < 0.000 1），中位OS时间为18.50个月和15.11个月（P=0.017 3），患者疾病进展和死亡风险显著降低。奥拉帕利能改善PFS、ORR及疼痛进展时间，提示该类患者的亚组有可能从治疗中获益[17]。另有研究对存在BRCA1/2和ATM基因突变的mCRPC患者进行奥拉帕利疗效分析，共入组23例，分为17例BRCA1/2突变组和6例ATM突变组，治疗后BRCA1/2突变组的PSA水平下降≥50%的患者比例为76%，ATM突变组为0。该研究两组的中位PFS分别为12.3个月和2.4个月（P=0.004），与BRCA1/2突变患者相比奥拉帕利治疗ATM突变患者的疗效及预后较差，需研发其他药物。

3.5.2 尼拉帕利

GALAHAD研究入组经内分泌治疗和化疗后，疾病进展且有DNA修复基因缺陷的mCRPC患者，行尼拉帕利（niraprib）治疗，结论显示BRCA双等位改变患者的ORR为41%，其他患者为9%，表明尼拉帕利对治疗mCRPC患者具有潜在价值，但尚需进一步证实。

3.6 治疗骨转移药物

3.6.1 氯化镭223

氯化镭223是一种发射α粒子的放射性核素。ALSYMPCA研究入组921例不适合或化疗失败的单纯骨转移mCRPC患者，按2：1随机分为氯化镭223组和安慰剂组。该研究的两组中位OS时间分别为14.9个月和11.3个月（P < 0.001），OS延长3.6个月，死亡风险降低30%（P=0.001 8），首次出现骨相关事件的时间分别为15.6个月和9.8个月（P < 0.001），氯化镭223显著延长OS及延迟出现首次骨相关事件时间，是首个能延长患者OS的核素药物。

3.6.2 177Lu-PSMA-617放射性核素治疗

177Lu-PSMA-617是目前唯一用于治疗mCRPC的核素靶向药物。一项单中心前瞻性Ⅱ期临床试验入组30例经177Lu- PSMA- 617治疗的mCRPC患者，发现行177Lu-PSMA-617放射核素治疗患者中，57%PSA水平下降≥50%，疼痛严重程度和生存质量明显改善，但尚需随机对照研究进一步评估疗效。

根据上述研究结果，对mCRPC患者的治疗方案推荐如下：1）若患者无内脏转移，一线治疗使用阿比特龙联合波尼松片、多西他赛化疗、恩杂鲁胺、阿比特龙联合甲基强的松龙片，骨转移有症状的患者选择氯化镭223，在临床试验或其他二线内分泌治疗（如抗雄激素撤退换用AR拮抗剂等）中实施。2）若患者有内脏转移，一线治疗在选择上述药物时，推荐优先选择多西他赛化疗，米托蒽醌联合强的松也是备选方案之一。二线及以上治疗可选择既往未使用过的药物进行尝试性治疗（如卡巴他赛），存在MMR基因缺失和/或MSI-H的mCRPC，可选择派姆单抗及奥拉帕利治疗等。

04 结语

综上所述，CRPC特别是mCRPC仍是治疗难点和热点，新型内分泌药物、免疫检查点抑制剂、新核素和传统化疗等虽均有一定疗效，但仍存在较大局限性。不同作用机制的药物联合使用虽取得初步结果，但随访时间短，病例数少，尚有待进一步验证。少数药物虽已用于治疗存在MMR基因缺失和/或MSI-H的mCRPC患者，但相关基因异常检测概率低，纳入研究的病例数少，其临床应用价值尚需证实。如何优化不同类型药物应用顺序、如何根据患者临床及基因特征选择最优的组合方案等，仍需要进行大量的研究与探索。