从 1 项著名临床研究数据 看瑞派替尼如何成为 Ⅰ 级推荐的 GIST 四线治疗方案

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。GIST 的一、二、三线治疗药物分别是 2002 年批准的伊马替尼、2006 年批准的舒尼替尼和 2013 年批准的瑞戈非尼。

在最近发布的 2020 版《CSCO 胃肠间质瘤诊疗指南》中，瑞派替尼（Ripretinib）被推荐用于三线治疗失败后的转移性 GIST，为Ⅰ类证据的Ⅰ级推荐，是该指南中唯一作为Ⅰ级推荐的四线治疗方案，填补了我国晚期 GIST 四线标准治疗的空白。

在此之前，瑞派替尼也已被写入最新的 2020 版《NCCN 软组织肉瘤临床实践指南》。

瑞派替尼作用机制

瑞派替尼是一种酪氨酸激酶开关控制抑制剂，通过使用独特的双重作用机制来调节激酶开关和激活环，从而广泛抑制 KIT 和 PDGFR&α; 突变激酶，使这些致癌激酶处于非活性构象。

既往获批的伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼以及阿泊替尼均是通过竞争性结合 ATP 激酶结合位点发挥作用；与此不同，瑞派替尼双重机制同时结合于激酶开关口袋和活化环开关。

有研究表明对于既往接受过 TKI 治疗后耐药的患者，不论患者出现何种突变，都是通过这一开关活化的结构改变，激活激酶。

因此瑞派替尼是一个针对 KIT 与 PDGFRA 基因的广谱抑制剂，对于既往接受过 TKI 治疗后发生各种类型耐药的患者，瑞派替尼都有可能实现有效抑制。

INVICTUS 研究

瑞派替尼能够写入本次指南推荐，是基于在 2019 年 ESMO 上发表的随机对照临床研究 INVICTUS 的结果。

INVICTUS 研究是一项在既往接受 ≥ 3 线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期 GIST 患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究。

患者按 2∶1 随机分配接受瑞派替尼或安慰剂治疗。主要终点为孤立评估委员会（BICR）评估的 PFS。

研究结果

我们先来看主要终点数据：与安慰剂相比，接受瑞派替尼治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了 85%，中位 PFS 为 6.3 个月，而安慰剂组仅 1.0 个月（HR = 0.15，P<0.0001）。所有评估过的亚组中均可观察到这一 PFS 获益。

瑞派替尼在 INVICTUS 研究中取得的 PFS 数据甚至优于既往舒尼替尼二线治疗（中位 PFS 5.6 个月）和瑞戈非尼三线治疗（中位 PFS 4.8 个月）的数据。

再来看次要终点数据：瑞派替尼组患者的客观缓解率为 9.4%，而安慰剂组为 0%；瑞派替尼组患者的中位总生存期为 15.1 个月，而安慰剂组为 6.6 个月，将患者的死亡风险降低了 64%。

从安全性上看，与对照组相比，瑞派替尼安全性良好，治疗相关不良事件主要为 1 级或 2 级，最常见的不良反应（≥ 20%）为脱发、肌痛、恶心、疲乏、掌跖红肿综合征和腹泻。4.7% 的给药患者发生了治疗相关的停药，14.1% 的给药患者由于治疗相关不良反应引起剂量中断，5.9% 的给药患者由于治疗相关不良反应引起减量。

这种良好的安全性可能与瑞派替尼精准地作用于 KIT 和 PDGFRA 的开关口袋，不会对其他更多靶点产生抑制作用有关。

近 20 年来，很多药物都在 GIST 中进行过临床试验，但都以失败告终。由此造成的问题是，很多 GIST 患者在接受了三线治疗后，一般状态还很好，就已面临无药可医的困境。

近些年来，由于我们国家良好的医保政策，GIST 一、二、三线药物都已纳入医保，医保基金的大投入和广覆盖使得大多数患者都能够接受到三线治疗。而这些三线治疗失败的患者，还需要后线治疗。瑞派替尼的出现，将给中国患者带来非常多的机会和希望。

此外，瑞派替尼对比舒尼替尼用于晚期 GIST 二线治疗的研究也正在开展。中国也参与了该项研究，期待这一在中国人群中开展的研究能够取得预期的结果。不管何种药物，我们都期待早日进入中国，造福中国患者。