全球视角下的胃癌预防策略与建议

胃癌（GC）是全球第五大常见癌症，且死亡率较高。旨在减少风险因素并增加保护性因素的一级预防策略可降低GC发生率，根除幽门螺杆菌感染，这种公认的GC致癌物，是一级预防的最佳策略。而其他因素如生活方式、饮食和药物使用对GC致癌作用的影响仍充满争议。不幸的是，大多数患有GC的患者在治疗无效的晚期被诊断。胃粘膜的肿瘤转化是一个多步骤的过程，适当的诊断和肿瘤出现前的管理机制可以降低与GC相关的死亡率。为了早期发现肿瘤性病变，已经提出了几种与GC发生率有关的筛查策略，筛查策略在降低GC死亡率方面的效果仍需进一步确认，一篇发布于Journal of Gastroenterology and Hepatology上的综述文章涵盖了当前相关的国际指南以及有关GC一级和二级预防策略的最新文献内容。

胃癌的流行病学

在过去的几十年中，胃癌的发病率在全球范围内一直在下降。尽管如此，GC仍然是第五大最常见的癌症，2018年病例超过1,000,000例，其中几乎三分之二发生在发展中国家。在所有人群中，男性的年龄标准化风险大约是女性的2至3倍，且患病风险随着年龄的增长而稳步上升，发病率最高的年龄段为生命的第六和第七个十年。GC的死亡率较高，全世界的存活率约为30％。值得注意的是，影响5年生存率的主要因素是诊断时的疾病阶段。实际上，早期检测到GC可使5年生存率达到80％。

一级预防策略旨在减少风险因素并促进保护性因素，并联合通过检测和诊断存在癌前状态和病变（例如萎缩性胃炎，肠上皮化生 [IM]和发育异常）的患者，从而可进行GC早期诊断的二级预防策略，来降低GC的发生率和死亡率，并降低医疗费用。

这篇综述概述了当前的国际相关指南，并包含了有关GC一级和二级预防策略的最新证据，以指导医师管理患者。

一级预防

尽管世界人口持续增长，GC的绝对数量在上个世纪仍保持稳定，这与幽门螺杆菌患病率的下降，食品储藏、卫生的改善，吸烟的减少以及抗生素的使用增加与GC流行病学的相关改变有关。

饮食

饮食因素与GC的发生相关，且作用不尽相同。有大量证据证明高盐摄入量在胃癌发展中的致癌作用，根据一份荟萃分析报告，IM和尿钠排泄之间存在正相关关系，尽管在统计学上不显著，这与食盐摄入量直接相关。最近，一项基于内窥镜的亚洲研究证实，高食盐摄入量可能会增加IM萎缩性胃炎发生风险。

一项对22项队列研究的荟萃分析对饮酒与GC关系得出结论，中度或大量饮酒与GC风险显著增加有关，这可能是因为乙醇/酒精代谢产物乙醛的局部毒性作用。但目前尚无可靠数据证实的咖啡和GC之间的关联，仍需进一步研究。

最近一项旨在评估食用不同肉类是否与GC相关的荟萃分析得出结论，红肉（相对风险[RR] 1.41）和加工肉类（RR 1.57）的食用者具有较高的GC风险，而食用白肉则被认为具有保护作用（RR 0.80）。加工肉通常含有高浓度的亚硝酸盐，导致形成高度致癌的N-亚硝基化合物，在加工食品中，熏制食品也可能通过形成多环芳烃而增加胃癌的发生风险。其他特定的饮食化合物，例如omega-3和绿茶，与GC风险没有明显的相关性。

来自日本的一项大型多中心前瞻性研究对10万名患者进行了10年的随访，研究结果强调了GC与水果、蔬菜摄入量之间的负相关关系。而欧洲癌症与营养前瞻性研究（EPIC，包括来自10个欧洲国家/地区的23个研究中心的前瞻性队列研究）的结果认为，水果或蔬菜的总摄入量与GC之间没有显着关联，但大量摄入谷物纤维可降低GC的风险，同研究结果的差异可能归因于混杂因素，例如纤维成分（可能单独用作保护因素）以及水果和蔬菜类别的泛化。另一项研究对6,340例GC患者和14,490例对照组人员进行分析，认为柑橘类水果对GC的发生具有保护作用（优势比为0.80），这一抗癌作用可能由于柑橘类水果中的黄酮发挥作用。

摄入水果和蔬菜的有益作用可能是由于存在高水平的具有抗氧化作用和抗癌活性的维生素，例如抗坏血酸，类胡萝卜素和儿茶素。几项研究试图找到补充维生素在降低GC致癌率方面的潜在有益作用，结果具有争议，因为研究显示出的有益作用是时间依赖性的，并且与持续补充维生素有关。而作为EPIC研究的一部分，大量食用水果，蔬菜，鱼类和海鲜，以及摄入少量红肉，加工肉类和奶制品以及适量红酒的地中海饮食可显著降低GC风险（危险比[HR] 0.67；95%置信区间 [CI] 0.47–0.94），同时EPIC研究还表明，如果该人群中的受试者遵循不吸烟的健康生活方式，地中海饮食并保持正常的体重指数，则可以预防20%的GC病例。

抽烟

目前一致的证据表明吸烟是GC的风险因子，一份荟萃分析报告表明每天吸烟约30支香烟的研究对象的风险比为1.7。且其他与烟草有关的产品（如：水烟）也与GC相关。有趣的是，食用蔬菜和水果对吸烟者GC的保护作用大于不吸烟者。

体育锻炼

体育锻炼似乎是GC发展的保护因子，最近一份来自英国的前瞻性队列研究显示其可降低30%的GC 风险（HR 0.66）。基于7项前瞻性队列研究和4项病例对照研究（包括近8000例GC）的荟萃分析报告显示，定期进行一定的体育锻炼（每周150分钟的中等强度有氧运动或75分钟的中等强度有氧运动或同等强度的锻炼）与GC（前瞻性研究为RR 0.81，病例对照研究为RR 0.78）之间存在一定程度上的保护性关联。体育锻炼的保护作用可能是由于胰岛素样生长因子和瘦素的循环水平降低，从而在细胞周期中促进肿瘤前改变，同时，体育锻炼也是对减肥和维持健康的重要干预措施。

药物

长期使用质子泵抑制剂（PPI）与GC之间的关联目前仍存在争议。一项基于63397名研究对象的大型观察性队列研究表明，PPI与GC风险增加相关，HR为2.44（95％CI 1.42–4.20），并且风险随着PPI使用时间的增加而增加（从≥1年的HR 5.04到≥3年的8.34）。然而，另一项来自美国的队列研究却并未得到这一发现。最近一项大型安慰剂对照随机临床试验（包括17598例患者）结果显示，长期使用PPI 3年不会增加发生癌前萎缩性疾病的风险。但使用PPI和GC风险之间是否存在因果关系，仍需要长期的随机临床试验来进一步研究。

非甾体类抗炎药（NSAIDs），他汀类药物和二甲双胍似乎对GC具有保护作用。荟萃分析显示，NSAIDs与贲门部GC或非贲门部GC呈负相关。另一项基于24项研究的荟萃分析结果表明，阿司匹林（RR 0.70）的保护作用可能略高于NSAIDs（RR 0.86），特别是对于非贲门部GC。阿司匹林和非甾体抗炎药可抑制各种癌细胞系中的细胞增殖并诱导凋亡，这被认为是其抗肿瘤活性的重要机制。另一项荟萃分析表明，他汀类药物的使用可将胃癌的风险降低15％至20％。最后，二甲双胍在体外已显示出通过靶向胃干细胞从而抑制肿瘤生长的抗肿瘤发生作用。

根除幽门螺杆菌以预防胃癌

幽门螺杆菌已被国际癌症研究机构归类为I类致癌物，有充分的证据表明幽门螺杆菌是胃癌发展的危险因素，其作用是主要由于cagA菌株表达的毒力因子。幽门螺杆菌致癌的关键机制与胃炎的发展有关，胃粘膜的炎症会引起DNA的氧化损伤和亚硝化，进行性炎症则伴随所谓的Correa级联反应，导致萎缩，IM，增生和癌症。发生胃癌的风险与胃萎缩和IM的严重性和发生程度直接相关。此外，研究表明，只有成功根除幽门螺杆菌感染，GC风险才能降低。这一结果也被几个荟萃分析结果证实，根据一份2016年的研究结果，根除幽门螺杆菌后GC风险降低了约35％，这种效果在没有IM的患者中更有意义，风险降低约75％。对于一级亲属中存在GC家族史的感染者，也应提供幽门螺杆菌根除治疗，因为它可能会有效降低GC的风险。最后，最近的一项试验报道，在早期GC患者中，根除幽门螺杆菌可降低异时性GC风险，减少胃萎缩。因此，国际指南建议将根除幽门螺杆菌作为GC一级预防的最佳策略，尤其对于没有IM的个体中。

用于检测癌前情况的诊断测试（内窥镜检查与非侵入性检查）

胃粘膜的肿瘤转化是Correa级联中的一个多步过程，在该模型中，萎缩性胃炎和IM在增生和GC发生之前。对这些癌前状态的早期诊断和适当管理可以降低与GC相关的死亡率；因此，现已提出了几种与GC发生率有关筛选策略。

目前，白光内窥镜检查（WLE）和标本活检仍然是评估胃粘膜最有用和最准确的方法。而例如使用乙酸或靛蓝染料进行色素内镜检查（CE），也可以用于提高灵敏度并帮助粘膜活检。但是，包括CE在内的部分程序耗时且需要额外资源；为了克服这个问题，一些研究已经开始考察虚拟CE的有效性，例如窄带成像（NBI），但该技术的有效性与内镜医师的经验有关，需要额外的培训。一项前瞻性多中心研究显示，与WLE相比，NBI对IM诊断的敏感性更高（87％vs 53％，P<0.001），整体准确性更高（94％vs 83％，P<0.001）；且这两种技术的特异性均高于95％。

结合了胃萎缩和IM的分期与扩展制定的OLGA和OLGIM评分，可以对癌症进展风险进行分层，并确定可以通过反复内镜检查的密切随访使被识别的高危患者受益。并且该评分系统的作用在西方和东方队列研究中均得到验证，目前，欧洲已建议将其用于治疗肿瘤前疾病，其他侵入性较小的技术也已经被安排来进行胃部病变筛查。在中国进行的一项大型多中心研究表明，磁控胶囊内窥镜检查可被视为具有良好安全性和可行性的筛查方法，有很大的发展前景。

为了最小化侵入性手术的需求，已经提出了非侵入性的测试来预测癌前状况。胃蛋白酶原，胃蛋白酶原I / II比例和胃泌素血清水平已被用于识别胃癌前病变风险较高的受试者。胃萎缩性胃炎的胃蛋白酶原测试的荟萃分析表明，胃蛋白酶原血清水平降低与萎缩之间存在良好的相关性。还提出了用于评估胃癌前病变的其他非侵入性标记物，但目前并未进入常规实施，例如降低血清生长素释放肽，三叶因子评估和microRNA（miRNA）面板。MicroRNA是调节基因表达的非编码RNA，在肿瘤形成过程中起着至关重要的作用，它们的表达可能提供诊断和预后信息。这些标志物具有一定的医学价值，并将通过进一步的研究来评估它们在临床实践中的作用。

内镜切除术后预防异时性癌症

对于没有结节的早期GC，推荐使用的治疗手段为内镜切除术。在这些情况下，与手术胃切除术相比，内窥镜检查技术的总体生存率也同样可观，且这些微创手术可以保护胃的解剖结构和功能，不良事件和并发症的发生更少，住院时间更短，治疗费用更低。然而，由于剩余的胃粘膜仍可能发生区域性癌变，因此胃的保留可能会导致患者发生异时性病变。内镜切除后这些病变的发生率从2.7％到15.6％不等，并且在大多数不影响总体死亡率的情况下可进行内镜治疗。

内窥镜切除术后预防异时性胃部病变是基于内窥镜监测和减少风险因素，其中包括年龄，性别，GC家族史，初诊时病变的数量和特征，包括IM和高度不典型增生以及幽门螺杆菌状态。其他研究人员发现，最初切除病变的特征（包括数量，位置，大体分型和组织学类型）与继发性多发性肿瘤的发展之间没有显着关联，而幽门螺杆菌阴性状态，位于胃下半部的位置以及IM的存在已被证明是进一步发展为多个胃部病变的危险因素。但通过根除幽门螺杆菌来预防异时性病变的有效性现因不同组织的研究结果差异仍存在争议。且根除幽门螺杆菌后仍存在发生GC的风险，欧洲胃肠内镜学会指南建议3到6个月后再进行内镜检查，然后每年一次；日本指南建议进行一年一次或每两年一次的内镜检查，并与腹部超声检查或计算机断层扫描相结合，以检查是否有扩大切除迹象的肿瘤。

近年来，越来越多的研究集中在评估胃粘膜中基因组损伤水平在检测癌症风险中的作用。的确，组织中积累的甲基化水平与GC风险相关，幽门螺杆菌感染与胃粘膜中高甲基化水平相关。因此，使用甲基化水平评估表观遗传缺陷程度是一项重要的工作，并有希望成为癌症风险生物标记物，也适用为内镜切除术后的患者评估发生异时性胃癌的风险。

总结

对潜在危险因子的了解增加以及对保护因子的增强，在一定程度上可以解释GC发生率的下降。其中，根除幽门螺杆菌被认为是降低GC风险的最佳策略，但是，若受试者同时携带其他危险因素，根除幽门螺杆菌后GC仍然可以发生。血清学可用于筛查接受内镜检查的高危受试者，而内镜筛查在GC风险显著增加的地区似乎有效。最近的研究证据证实了组织形态学分期系统（例如OLGA / OLGIM系统）以及染料或虚拟CE（NBI）在内窥镜检查过程中识别癌前状况和病变的效果。最后，由于化学预防异时性病变的证据仍然有限，因此建议在内镜切除GC后需进行内镜随访。

参考文献

Eusebi L, Telese A, Marasco G, Bazzoli F, Zagari R. Gastric cancer prevention strategies: a global perspective. J Gastroenterol Hepatol. 2020. doi:10.1111/jgh.15037