卡瑞利珠单抗+阿帕替尼开辟晚期宫颈癌患者二线及以上治疗新时代！
宫颈癌是中国最常见的妇科恶性肿瘤，目前一线标准治疗方案为化疗，二线及以上治疗仍缺乏有效的治疗方案。基于此，中山大学肿瘤防治中心黄欣教授、蓝春燕教授团队开展了一项II期CLAP研究，研究取得了突破性成果。今年3月，该研究初步结果入选美国妇科肿瘤学术年会（SGO）的口头报告。10月14日，研究更新结果发表于国际权威期刊《Journal of clinical oncology》（JCO）（IF：32.956）。
专家简介
黄欣 教授
➤中山大学附属肿瘤医院 妇科肿瘤 主任医师
➤从事妇科肿瘤医教研工作30余年
➤临床上擅长各种妇科肿瘤的诊治工作，在妇科恶性肿瘤的手术治疗方面有很高的造诸，擅长各种疑难、复杂及复发病例的手术治疗
➤科研方面主从事卵巢癌肿瘤微环境的研究及指趾化病理在卵巢癌微环境中的应用，并积极探讨国产靶向治疗药物在复发难治卵癌的应用。
➤主持和参与多个临床研究，以通讯作者/第一作者在Lancet Oncology、Gynecologic Oncology等SCI杂志上发表论文近10篇，累计影响因子＞70。
专家简介
蓝春燕 副主任医师
➤中山大学附属肿瘤医院 妇科 副主任医师
➤博士，硕土生导师
➤从事妇科肿瘤诊治工作10余年，擅长妇科肿瘤的根治性手术，擅长妇科肿瘤（宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌等等）的靶向治疗、免疫治疗等综合治疗
➤对卵巢癌的全称管理有丰富经验。其团队提出采用化疗+靶向“双口服”方案治疗铂耐药卵巢癌，研究结果发表于国际顶级杂志《柳叶刀 肿瘤学》，开创了双口服方案联合治疗铂耐药卵巢癌的先河。
➤主持/参与多项宫颈癌、卵巢癌的抗癌新药临床试验，助推妇科肿瘤靶向、免疫新药的研发
➤以第一负责人主持国家自然科学基金青年科学基金项目、广东省自然科学基金面上项目等多项课题
➤广东省杰出青年医学人才
➤广东省临床医学会肿瘤微创诊疗专业委员会委员
➤广东省临床医学肿瘤学专业委员会委员
➤广东女医师协会妇科肿瘤专业委员会委员
研究背景
10%早期宫颈癌患者以及28%~64%中晚期患者，最终会出现复发或转移。转移性或复发性宫颈癌患者的预后很差，目前含铂化疗是一线标准治疗方案，中位总生存期（OS）约为13个月。
一线治疗进展后，二线及后线治疗的疗效更差。目前，二线治疗方案包括贝伐珠单抗、拓扑替康、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇等，单药有效率低，仅15~20%，且缓解持续时间也较短。因此，晚期或复发宫颈癌亟需新的治疗方案。
近年来，多项研究探索了免疫检查点抑制剂在宫颈癌中的疗效。有研究显示，抗血管生成药物可提高免疫检查点抑制剂的疗效。
阿帕替尼是一种小分子抗血管生成抑制剂，通过高度选择性地抑制VEGFR2酪氨酸激酶活性，阻断VEGF与其受体结合后介导的信号通路，从而强效抑制肿瘤血管生成。卡瑞利珠单抗是一种人源化、高亲和力抗PD-1抗体，已在多个瘤种显示出临床活性和良好的安全性。
10月14日，中山大学肿瘤防治中心妇科黄欣、蓝春燕团队在《JCO》杂志公布了II期CLAP研究结果。该研究旨在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼用于晚期宫颈癌二线及以上治疗的疗效和安全性。
研究方法
CLAP研究是在中国四个医学中心开展的一项多中心、开放标签、II期单臂临床研究，纳入年龄18-70岁、既往至少接受过一种系统治疗后进展的晚期宫颈癌患者。入组患者接受卡瑞利珠单抗（200mg，Q2W）+阿帕替尼（250mg，每天1次）。主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。关键的次要终点是无进展生存期（PFS）、OS、缓解持续时间（DOR）和安全性。
研究结果
2019年1月21日至8月1日期间，研究筛选了52例患者，纳入45例患者并接受了治疗（ITT人群），最终疗效可评估人群有41例患者。截至2020年4月30日，中位随访时间为11.3个月，29例患者因疾病进展、不良反应和其他原因停止治疗。
抗肿瘤活性
在ITT人群中，25例（55.6%）患者达到确认的客观缓解，其中有2例（4.4%）和23例（51.1%）患者达到完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。疾病控制率（DCR）为82.2%。疗效可评估人群观察到了类似结果（表1）。
表1 疗效分析
在疗效可评估人群中，33例（80.5%）患者对比基线时靶病灶缩小（图2A），在25例确认缓解的患者中，中位至缓解时间为1.9个月（图2B）。中位DOR未达到（图3A）。
数据截止时，22例患者发生疾病进展或死亡，中位PFS为8.8个月（图3B），6个月PFS率为57%。中位OS未达到（图 3C）。9个月OS率为69.2%。
安全性
在安全人群中，43例（95.6%）患者经历了至少一次与治疗相关的不良事件（AE）（表3）。32例患者发生与治疗相关的3级或4级AE（71.1%），最常见的是高血压（24.4%）、贫血（20.0%）和疲劳（15.6%）。未发生与治疗相关的死亡事件。
结论
这是评估VEGFR抑制剂联合PD-1单抗二线以上治疗晚期宫颈癌的首个临床研究。结果显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼在经治晚期宫颈癌中显示出了有潜力的抗肿瘤活性、较好的缓解率和持续缓解，且具可接受的安全性。
参考文献：
Camrelizumab Plus Apatinib in Patients WithAdvanced Cervical Cancer（CLAP）: A Multicenter,
Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial.https://doi.org/10.1200/JCO.20.01920.
