欧狄沃联合化疗为非小细胞肺癌新辅助治疗提供新选择

相对于“辅助治疗”， “新辅助治疗”对很多朋友来说比较陌生。其实，二者同属围术期治疗，不同的是，一个用在术前，一个用在术后。
一、深入认识非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助治疗
新辅助是进行手术等局部治疗前应用的全身治疗，以化疗最为传统，意在消除潜在的微小转移灶，并降低肿瘤负荷，有利于手术对肿瘤的完全切除（图1）[1]。
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图1. 肿瘤的新辅助治疗示意图[1]
说到这，有朋友会问：我家人是II期NSCLC，为什么没有在术前用化疗呢？也打听过周围病友，他们即使接受了根治性手术，在术前多数也没用新辅助治疗？
很长一段时间内，新辅助治疗的研究进展较慢。这种在术前进行的全身治疗，与术后进行辅助治疗相比，并没有显示出更好的效果。相反，初诊时病灶就较大的患者，可能因为新辅助化疗效果不佳，病灶进一步增大，反而失去手术机会；也有患者对化疗药反应大，使其不得不延长手术日期。因此，辅助治疗似乎更加实际。
目前临床实践中，新辅助化疗仅用于病灶过大、希望通过缩小肿瘤达到“降期”效果，将原本不可手术的肿瘤转变为可手术状态。
二、免疫治疗是肿瘤新辅助治疗的新手段
新辅助治疗的尴尬地位，随着免疫检查点抑制剂的研发，逐渐有了改观。针对程序性死亡受体（PD-1）及其配体PD-L1的单克隆抗体，以迅雷不及掩耳之势，改变了NSCLC治疗的格局。
人们逐渐发现，将免疫治疗用于术前新辅助或许会有意想不到的效果，这要从抗肿瘤免疫机制上说起（图2）[2]。
A.原发肺部肿瘤

PD-1/PD-L1的抑制，使肿瘤微环境T细胞激活、开始杀伤肿瘤细胞。被杀死的肿瘤释放出自己的抗原，被另一种免疫细胞——树突状细胞识别，而这种细胞可加强T细胞活性。如此，一个不断加强的良性循环便形成了。
B. 引流淋巴结

PD-1/PD-L1的抑制产生类似的效果。神奇的是，原发部位的树突状细胞随淋巴液达到局部淋巴结，进一步加强淋巴结中T细胞的功能，使其针对淋巴结中的转移癌进行更强的杀伤。
C. 全身血流

活化T细胞随淋巴入血流，消灭我们看不到的潜在微小血道转移灶。
如此看来，免疫治疗针对原发肿瘤、淋巴结以及血道转移灶等各个环节，而原发肿瘤是关键，未切除时，肿瘤负荷大，能引发非常强大的免疫激活，促进了T细胞对肿瘤的全面清除。一段时间后再行手术，根治效果必然大大增加。
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图2. 抗PD-1/PD-L1用于新辅助治疗的潜在机制[2]
三、O药用于NSCLC新辅助治疗，研究进展迅速
基于这样完美的抗肿瘤免疫机制，O药、K药、T药等纷纷打入新辅助治疗。
研究者开始探索，能否在更早期，即I~IIIA期病例中即应用免疫治疗，使免疫疗效持久的优势持续发挥，不断清除潜在微小转移灶，最终改善患者预后。
小编今天着重和大家探讨O药（欧狄沃，Nivolumab，纳武利尤单抗）。
目前，O药单药、O药联合化疗、O药联合CTLA-4免疫治疗，这些不同方案，均被探讨用于可切除NSCLC新辅助治疗阶段的可行性（表1）[3~6]。
接受治疗后切除标本中肿瘤病灶的缓解情况，即主要病理缓解（MPR）是新辅助治疗常用的疗效评价指标。
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表1. 纳武利尤单抗用于非小细胞肺癌新辅助治疗的临床试验

CheckMate 159研究中，20例患者接受了根治性手术，MPR为45%，其中病理完全缓解（pCR）为5%，表明O药单药效果良好[3]。
NEOSTAR研究表明，37例可手术患者中，O药联合化疗组的MPR为44%。意向性治疗（ITT）人群中的ORR 20%，O药联合化疗组的MPR率为19%，获得CR/PR患者的MPR率高达78%。提示双免疫辅助治疗疗效优于单免疫治疗[5]。
CheckMate 816作为3期临床试验，进一步夯实了O药联合化疗用于新辅助治疗的疗效[6]。
NADIM研究结果则刚刚发表[4]，下面小编带大家一起学习。
（四）NADIM研究：O药联合化疗用于NSCLC新辅助的新证据
NADIM是一项单臂、多中心、开放标签2期临床试验，旨在评估O药联合化疗新辅助/辅助治疗用于可切除IIIA期NSCLC患者的疗效（图3）。受试者接受O药新辅助治疗后进行手术，术后进行为期1年的O药辅助治疗。
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图3. NADIM研究设计
研究共纳入46例患者。1年和2年无进展生存（PFS）率分别为95.7%和77.1%（图4A）。即2年时，仍有接近8成患者处于非疾病进展状态。而1年和2年总生存（OS）率分别为97.8%和89.9%（图4B）。我们知道，IIIA期NSCLC的总体2年生存率仅为~55%。由此可见，O药联合化疗用于新辅助/辅助治疗能明显改善IIIA期NSCLC的预后。

此外，队列的客观缓解率（ORR）为76%，表明3/4以上患者接受治疗后，可达影像学上的缓解状态。

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图4. 研究队列的无进展生存时间（PFS）（A）
和总生存时间（OS）（B）的生存曲线

新辅助治疗对手术有无影响？近9成（41例，89%）患者接受了根治性手术。中位随访时间为2年时，这些患者中35例（85%）还未出现疾病进展（图5），提示免疫治疗疗效的持久性。对41例手术切除标本进行分析，34例（89%）达到MPR，其中26例（65%）为pCR；37例（90%）实现了病理降期。这些指趾充分提示O药联合化疗用于IIIA期NSCLC新辅助治疗阶段具有可行性。
O药联合化疗的安全性如何？在NADIM研究中，多数患者出现了不良事件，但并未导致手术延期或死亡。
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图5. 研究队列无进展生存时间（PFS）的游泳图
（五）后记
NADIM研究为O药联合化疗用于IIIA期NSCLC新辅助治疗提供了新证据。当然，该研究样本量相对较小，还有待进一步研究证实，如目前正在开展的NADIM II（NCT03838159）和 CheckMate 77T（NCT04025879）。
新辅助免疫治疗开启了I~IIIA期可切除NSCLC治疗的新模式。其独特的作用机制和初显的临床试验数据，都支持在临床实践中推广应用。当然，目前多数临床研究还在持续进行中，相信免疫新辅助疗法能成为这一NSCLC群体治疗的新选择。

参考资料
1. O'Donnell JS, Hoefsmit EP, Smyth MJ, et al. The Promise of Neoadjuvant Immunotherapy and Surgery for Cancer Treatment. Clin Cancer Res. 2019; 25（19）: 5743-5751.
2. Topalian SL, Taube JM, Pardoll DM. Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy. Science. 2020; 367（6477）: eaax0182.
3. Forde PM, Chaft JE, Smith KN, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378（21）: 1976-1986.
4. Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer（NADIM）: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020; published online. doi: 10.1016/S1470-2045（20）30453-8.
5. Cascone T, William WN, Weissferdt A, et al. Neoadjuvant nivolumab（N） or nivolumab plus ipilimumab（NI） for resectable non-small cell lung cancer（NSCLC）: Clinical and correlative results from the NEOSTAR study. J Clin Oncol. 2019; 37（suppl; abstr 8504）.
6. Opdivo（nivolumab） Plus Chemotherapy Shows Statistically Significant Improvement in Pathologic Complete Response as Neoadjuvant Treatment of Resectable Non-Small Cell Lung Cancer in Phase 3 CheckMate-816 Trial. [https://pipelinereview.com/index.php/2020100776115/Antibodies/Opdivo-nivolumab-Plus-Chemotherapy-Shows-Statistically-Significant-Improvement-in-Pathologic-Complete-Response-as-Neoadjuvant-Treatment-of-Resectable-Non-Small-Cell-Lung-Cance.html]