塞瑞替尼开启ALK阳性NSCLC长生存之旅
编者按
二代ALK抑制剂塞瑞替尼2014年经FDA获批，2018年5月在我国上市后被纳入国家医保目录，2020年5月获批一线治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，获批剂量为450mg随餐服用。塞瑞替尼的高靶点亲和力和血脑屏障屏障透过率等特性印证了ASCEND临床研究中其显著的疗效和生存获益。在IFCT-1302 CLINALK真实世界研究中，克唑替尼序贯塞瑞替尼等二代ALK抑制剂mOS可达89.6个月。ALK阳性NSCLC真正踏入了慢病时代。调整剂量塞瑞替尼对脑转移的疗效尤为令人瞩目，在临床实践中哪些因素对患者长生存起到关键作用呢？《肿瘤瞭望》小编邀请到浙江省肿瘤医院娄广媛教授和福建省肿瘤医院张晶教授为塞瑞替尼的临床疗效和临床实践关键问题作出评述。
塞瑞替尼上市后，经剂量调整，在全人群中均展现出明显的获益进展，同时在基线有脑转移人群中也看到了更高的ORR，您如何评价塞瑞替尼450mg随餐剂量对ALK阳性脑转移患者的疗效？
娄广媛教授：ALK阳性NSCLC脑转移发生率较高，约25%患者在治疗前即存在脑转移，且常为多发，约50%脑转移患者诊断时脑转移数量即≥4个。克唑替尼治疗1年后，约41.4%的患者会发生脑转移，脑转移患者预后相对较差，有症状患者中位OS仅4个月，无症状患者为7.5个月。在ALK阳性患者中，脑膜转移发生率约5%，预后最差。
对脑转移有作用是二代ALK抑制剂的重要特征。不同靶向药物治疗脑转移的疗效差异取决于脑脊液中能达到的治疗浓度。脑脊液浓度/IC50对评估脑转移疗效有重要意义，同一类分子制剂该比值差异大，塞瑞替尼的IC50值较克唑替尼低20倍，比阿来替尼低12.7倍，塞瑞替尼的脑脊液浓度/IC50值为15%。
塞瑞替尼对ALK阳性NSCLC 脑转移疗效非常好。在ASCEND-4研究中，塞瑞替尼750mg组PFS为16.6个月，对比化疗显著提高，对可测量脑转移人群ORR可达70%，而化疗的有效率仅30%。因此，泛亚ESMO晚期NSCLC指南推荐塞瑞替尼为ALK阳性脑/脑膜转移一线治疗方案。
《肿瘤瞭望》：ASCEND-3研究评估了塞瑞替尼750mg空腹在多线化疗后的疗效，中位PFS达19.4个月，OS超4年，您认为该研究对临床有哪些指导意义？
张晶教授：评价一个临床研究，首先要看这个临床研究能否改变我们的临床实践，第二看能否形成完整的证据链。在塞瑞替尼ASCEND系列研究中，ASCEND-1研究是I期爬坡试验，针对克唑替尼耐药或不耐受的患者，评估塞瑞替尼二线治疗的疗效，在扩展试验中，也纳入了一些一线治疗的患者。研究结果显示，一线治疗ORR达72%，二线ORR为56%，无论是一线还是二线都显示了一定的疗效，研究中还纳入了部分脑转移患者，ORR达65.3%。因其良好的疗效，2014年FDA基于I期的研究就批准了塞瑞替尼用于经克唑替尼治疗后耐药进展或不耐受的ALK阳性转移性NSCLC的治疗适应症。
ASCEND-2为II期研究，研究对象为经多线化疗、克唑替尼耐药的患者，同时纳入了71.4%的脑转移患者。研究结果显示，塞瑞替尼治疗有脑转移和无脑转移患者的ORR分别达33%和52%，DCR达80%以上，PFS达5.7个月，可见塞瑞替尼在多线治疗后仍有良好的疗效。
ASCEND-3研究是塞瑞替尼治疗未接受过ALK靶向治疗的晚期ALK重排非小细胞肺癌的II期临床研究（但是均为接受过化疗的人群，25%的患者接受过三线以上的化疗），在整体人群中，塞瑞替尼ORR仍超60%，DCR超80%，PFS达19.4个月，OS达51.3个月。
ASCEND-1/2/3研究形成了完整的证据链，显现出塞瑞替尼在ALK阳性NSCLC中的疗效，支持塞瑞替尼的长期生存获益，并支持塞瑞替尼用于一线治疗。
《肿瘤瞭望》：ALK阳性NSCLC的总生存获得了显著延长，在IFCT-1302 CLINALK真实世界研究中，克唑替尼序贯塞瑞替尼等二代ALK抑制剂mOS可达89.6个月，您认为哪些因素对长期生存起到关键作用？
张晶教授：首先，合理的排兵布阵对获得长期生存有关键作用。目前国内可及多种一、二代ALK抑制剂，主要治疗方式有两种。一线一代ALK抑制剂序贯二代ALK抑制剂，一项法国的真实世界研究给予我们一定的提示，对于克唑替尼耐药的ALK阳性的晚期非小细胞肺癌，研究者将患者分为3组：仅最佳支持治疗组、接受二代ALK抑制剂以外药物组和二代ALK抑制剂组。二代ALK抑制剂治疗组中75%的患者首选了塞瑞替尼，该组患者中位OS达到89.6个月。因此一线应用克唑替尼耐药后序贯选用二代ALK抑制剂塞瑞替尼才有机会实现长期的生存获益。另一种方式是一线使用二代ALK抑制剂，进展后根据耐药机制用药。目前，二代ALK抑制剂用于ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的临床研究（如ALEX，ASCEND-8，ALTA-1L）表明，二代ALK抑制剂一线治疗的PFS明显优于一代ALK抑制剂克唑替尼，OS也有延长的趋势。因此，二代ALK抑制剂已成ALK阳性的非小细胞肺癌一线治疗的更好选择。
其次，药物副作用是否可耐受对长期生存也起到关键作用。塞瑞替尼750mg空腹剂量胃肠道AE较多，导致治疗中断比例较高。在2020ESMO上公布的ASCEND-8研究的最新数据中，中位随访38个月，塞瑞替尼450mg随餐方式与750mg空腹相比，药代动力学参数相似，但AE事件频率和严重程度明显降低，且疗效有增加的趋势。塞瑞替尼450mg随餐组中位PFS已超3年仍未到达，并且3年OS 率高达93%，3年PFS率高达59%，提示该剂量适宜中国患者，长期应用耐受性好。
最后，药物经济学因素尤其对中国患者来说也很重要。塞瑞替尼目前已进入医保，且有慈善政策，减轻了患者的经济负担。
《肿瘤瞭望》：克唑替尼进展后是否有必要进行NGS检测？
张晶教授：克唑替尼的耐药机制包括ALK激酶区突变，占比约20-30%，此外还有旁路激活等机制，很重要的一点是药代动力学的原因（血药浓度不足以抑制ALK激酶活性）引起耐药，像克唑替尼应用后一年内出现41.4%的脑转移，很大一部分原因在于此。塞瑞替尼与ALK位点的亲和力和血脑屏障通过性均明显提高，而且对于一代ALK抑制剂克唑替尼主要耐药的ALK激酶区突变常见如（C1156Y、I1171N、I1171S、I1171T、F1174C、L1196M、D1203N、G1269A等）有抑制作用。对于一代克唑替尼耐药的患者，二代ALK抑制剂治疗ORR都接近70%，PFS接近8-10个月，因此一代耐药后并没有绝对强调必须检测。但为了更加精准的治疗，我们通过NGS可能明确其耐药机制，根据耐药机制选择精准的药物，从而给患者带来更好的生存获益，并节约时间及经济成本。
总结
塞瑞替尼国内获批剂量为450mg随餐服用，这一剂量在亚洲人群中的疗效和安全性在近期ESMO会议公布的ASCEND-8研究中进一步得到证实，研究中位随访38个月， 450mg随餐组中位PFS已超3年仍未到达，3年OS 率高达93%，3年PFS率高达59%，生存数据创新高。这一喜人的结果为我国ALK阳性NSCLC患者的临床治疗提供了明确的循证学依据。同时，塞瑞替尼也是目前唯一拥有对活动性、进展期脑转移和脑膜转移前瞻性循证学依据的ALK抑制剂，相信塞瑞替尼将为更多的亚洲ALK阳性NSCLC患者带来长期生存获益。
