ALK阳性肺癌一线争锋 ALK TKI长期用药安全性应受重视

根据2020年ESMO虚拟大会报道的一项随机3期CROWN研究的中期分析，Lorlatinib作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗似乎优于克唑替尼。Lorlatinib组患者获得更长的PFS，更有可能达到客观缓解或颅内治疗反应。CROWN研究结果显示，Lorlatinib也能改善患者报告的生活质量。

CROWN研究对比了第三代ALK抑制剂Lorlatinib和第一代ALK抑制剂克唑替尼作为晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗。296例患者均为IIIB期至IV期，ECOG PS0~2。研究人员将患者随机分为两组，分别接受每天1次Lorlatinib 100mg（n=149）或每天2次克唑替尼250 mg（n=147）治疗，根据是否存在中枢神经系统转移和种族对患者进行分层。盲法孤立中心审查（BICR）委员会依据RECISTv1.1评估的PFS是主要终点。次要终点包括研究者评估的PFS、研究者和BICR评估的客观缓解率、颅内缓解率、OS、安全性和EORTC生活质量问卷评估的生活质量。在数据截止时，研究人员观察到133个PFS事件。PFS的中位随访时间Lorlatinib组为18.3个月，克唑替尼组为14.8个月。

研究结果显示，与克唑替尼相比，Lorlatinib显著改善PFS（中位，不可估计vs. 9.3个月;HR=0.28）;1年PFS率为78%（95% CI: 70-84） vs. 39%（95% CI: 30-48）。研究者评估的PFS也显示了Lorlatinib的获益（不可估计vs. 9.1个月;HR=0.21;95%CI: 0.14-0.31）。1年PFS率为80%（95% CI: 73-86） vs. 35%（95% CI: 27-43）。研究组的PFS获益趋势在所有预先设定的亚组中一致。在有脑转移的患者中，PFS的HR为0.2，在没有脑转移的患者中PFS的HR为0.32，。

此外，BICR确认的ORR在Lorlatinib组明显优于对照组（76% vs. 58%）。Lorlatinib组的中位反应时间没有达到，而克唑替尼的中位反应持续时间为11个月（95%CI:9-12.9）。基线时可评估或不可评估脑转移病灶的患者中，经BICR评估，Lorlatinib组和克唑替尼组的颅内ORR分别为66%和20%。基线具有可评估脑转移病灶的患者的颅内ORR为82%，而克唑替尼组仅为23%；颅内完全缓解率，两组分别为71%和8%。

Benjamin Solomon点评道：在可测量的脑转移患者中，Lorlatinib的颅内完全缓解率达到71%；疾病进展时间得到改善，HR值为0.07，具有高度的统计学意义。这些数据表明，Lorlatinib不仅可以延缓已有脑转移，而且可以防止ALK阳性NSCLC患者发生新的脑转移。

虽然在进行中期分析时，OS数据还不成熟，相比克唑替尼组，Lorlatinib组降低28%的疾病死亡风险，OS HR值为0.72（95% CI: 0.41-1.25）。

Lorlatinib组和克唑替尼组3-4级不良事件的发生率分别为72%和56%，因不良事件导致永久停药的患者比例分别为7%和9%。Lorlatinib组最常见的3-4级不良事件包括胆固醇和甘油三酯的无症状升高。患者报告的结果显示，在接受Lorlatinib治疗的患者中，总体基线生活质量有更大的改善。

这项研究得出结论，作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗，Lorlatinib优于克唑替尼。

Lorlatinib是一种选择性的、强效、能透过血脑屏障的第三ALK TKI。长期使用ALK TKI治疗患者时，我们需要考虑到药物毒性。在本研究中，有多例患者出现了无症状的胆固醇和甘油三酯升高，这些症状仅在Lorlatinib组出现，使用Lorlatinib也会对神经认知产生影响，尽管这些副作用相比胆固醇问题不那么常见。

一线ALK TKI治疗有多种选择，为了进一步改善肺癌治疗，我们需要不断改善ALK TKI的疗效。我强烈认为，所有晚期非小细胞肺癌患者进行驱动基因检测非常必要，我们还需要增加ALK突变在临床试验中的代表性。此外，我们需要考虑生存护理问题，这样我们不仅可以治疗癌症，还可以确保生活质量保持在高水平。