伊沙佐米一线维持治疗未接受移植的新诊断MM，进展或死亡风险降低34.1%

目前多发性骨髓瘤（MM）治疗的关注点是新诊断或首次复发患者的治疗，这部分患者往往对治疗较为敏感，治疗效果较好，缓解时间较长。对于不适合移植的新诊断MM（NDMM）患者，现在最新的理念是持续治疗，持续治疗可以延长患者的无进展生存（PFS）。

2020年06月12日，第25届欧洲血液学协会（EHA）大会首次公布了评估口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米单药一线维持治疗未接受移植治疗的NDMM患者的III期TOURMALINE-MM4研究结果。近日，《临床肿瘤学杂志》（JCO）对该研究的详细结果进行了报道。

研究背景及目的

在未接受造血干细胞移植治疗的NDMM患者中，诱导后维持治疗能够有效延缓疾病进展。很多药物在维持治疗中的作用已被证实，但以蛋白酶体抑制剂（PI）为基础的维持治疗方案尚未在安慰剂对照试验中进行研究。当前维持方案的治疗时间可能会因药物毒性/ 或给药途径而受限，仍需探索。

伊沙佐米（ixazomib）是全球上市的首个口服蛋白酶体抑制剂，于2015年11月首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，联合来那度胺和地塞米松，用于治疗先前接受过至少一种疗法的MM患者。

TOURMALINE-MM4（NCT02312258）研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，共入组了706例新诊断为MM、未接受过造血干细胞移植、已完成6～12个月初始治疗并获得部分缓解或更好缓解的患者，旨在评估伊沙佐米作为单药维持治疗与安慰剂相比对无进展生存期（PFS）的影响。

研究结果

 

 

入组患者情况

该研究共入组706例NDMM患者，按照3:2，患者被随机分配至伊沙佐米组（n=425）与安慰剂组（n=281）。两组患者基线特征平衡良好；总体人群的中位年龄为73，ISS III 期患者为35.3％；诱导治疗时，总体人群中分别有82.3%和32.7%的患者在诱导治疗时接受了PI和免疫调节剂的治疗。两组患者特征详见下表1。

表1 意向治疗人群的基线特征

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疗效分析

截止数据时（2019年8月12日），中位随访21.1个月，与安慰剂组相比，伊沙佐米组的进展或死亡风险显著降低了34.1%（HR 0.659；95%CI，0.542～0.801；P<0.001）；随机化后伊沙佐米组和安慰剂组的中位PFS分别为17.4个月（95%CI，14.8～20.3个月）和9.4个月（95%CI，8.5～11.5个月；图1）。

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从诱导治疗开始，伊沙佐米组的中位PFS为26.3个月，安慰剂为20.3个月，这表明HR降低了35%（95%CI 0.53~0.79，P<0.001）。

在预先指定的亚组中，与安慰剂组相比，伊沙佐米组初次治疗后获得完全缓解（CR）或非常好的部分缓解（VGPR）的患者PFS在统计学上有显著改善（HR 0.586；95%CI，0.449～0.765；P<0.001）。ISS III期疾病患者和年龄≥75岁的患者同样表现出伊沙佐米维持治疗所带来的临床获益；见表2。

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伊沙佐米组与安慰剂组至进展的中位时间分别为17.8个月和9.6个月，维持期间分别有14.6%和8.2%的患者反应改善。PFS2和OS数据在本次分析时尚未成熟，随访仍在继续。

安全性分析

伊沙佐米组与安慰剂组中，分别有36.6%和23.2%的患者出现3级级以上治疗期间不良事件，30.8%和5.1%的患者剂量减低，12.9%和8.0%的患者因不良事件而停药。

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与安慰剂组相比，伊沙佐米组发生率≥5%的治疗期间不良事件包括恶心（26.8% vs 8.0%）、皮疹（25.6% vs 10.5%）、呕吐（24.2% vs 4.3%）、腹泻（23.2% vs 12.3%）、周围神经病变（19.5% vs 10.9%）和发热（11.3% vs 5.1%）等，除肺炎外，大多数严重程度为1级或2级。两组中心律不齐、心力衰竭、低血压、肝损害和肾损害的发生率均较低，且组间相似。中位随访2年，两组间新发原发性恶性肿瘤的发生率没有差异。

研究结论

该研究表明，对于不符合移植条件的NDMM患者，伊沙佐米作为诱导后维持治疗药物耐受性良好，在这种情况下提供了PFS获益，患者疾病进展或死亡的风险降低了34％，为患者提供了一种有价值的治疗选择。亚组分析显示，老年患者、诱导前ISSⅢ期疾病的患者以及在诱导后达到CR或VGPR的患等人群同样显示出PFS获益。未来，伊沙佐米与其他药物如免疫调节药物和单克隆抗体联合使用，将有可能提供更有价值的维持选择。TOURMALINE-MM4研究仍然以双盲的方式对PFS2和OS进行长期评估。

参考文献

Dimopoulos MA, Špička I, Quach H, et al.Ixazomib as Postinduction Maintenance for Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma Not Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation: The Phase III TOURMALINE-MM4 Trial. Journal of Clinical Oncology ,2020 Oct 6;:JCO2002060