埃克替尼 多纳非尼等药物纳入优先审评O+Y或为尿路上皮癌新辅助治疗方案​

本期提要

 

  1. Nature Medicine：Ipilimumab加纳武利尤单抗可能成为局晚期UC患者有效的新辅助治疗策略

  2. JCO：依鲁替尼治疗CLL的预后模型便捷且有效

  3. Neuro-Oncology：超范围切除术与低级别胶质瘤PFS、MPFS和OS密切相关

  4. Cancer：儿童ALL的成人幸存者BMI相关的遗传变异有哪些特征？

  5. 新药：5款新药拟纳入优先审评，涉及埃克替尼、多纳非尼等

  6. 新药：DS-8201在华递交又一临床试验申请

 

 

1    Nature Medicine：Ipilimumab加纳武利尤单抗可能成为局晚期UC患者有效的术前治疗策略

 

10月12日，一项关于Ipilimumab联合纳武利尤单抗术前治疗局部晚期尿路上皮癌（UC）患者的I期临床研究（NCT03387761）发表在Nature Medicine上。结果显示，CTLA-4加PD-1抑制剂的联合方案可能成为局晚期UC患者有效的新辅助治疗策略。

 

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论文封面截图

 

在这项单臂、I期、可行性试验中，24例UC患者首先接受了两剂ipilimumab和两剂纳武利尤单抗，然后对肿瘤进行切除。主要终点是患者在治疗开始后12周内切除肿瘤的可行性，所有患者均可评估研究终点，23例患者（96％）在12周内接受了切除术。

 

结果显示，55%的患者发生了3-4级的免疫相关不良事件，当排除临床上可忽略的实验室异常时，有41%的患者发生该类不良事件。11名患者（46％）达到了病理完全缓解（pCR），14名患者（58％）没有残留的浸润性疾病（pCR或pTisN0 / pTaN0）。

 

与PD-1/PD-L1抑制剂单一疗法的研究相比，这项研究中ipilimumab联合纳武利尤单抗治疗患者的完全缓解率不依赖于患者基线时的CD8+ T细胞表达或效应T细胞的信号传导。

 

研究者表明，CTLA-4加PD-1的联合抑制可能成为局晚期UC患者有效的术前治疗策略，且疗效与患者先前的CD8+ T细胞活性无关。

 

2     JCO：依鲁替尼治疗CLL的预后模型便捷且有效

 

10月13日，一篇发表在Journal of Clinical Oncology上的文章分析了依鲁替尼治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的四因素评分风险的预后模型的效果。

 

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论文封面截图

 

在该研究中，研究者描述了一个预后评分的开发和验证，该评分根据四个变量：TP53畸变、复发或难治性疾病、&β;2微球蛋白（B2M）≥5mg/L、乳酸脱氢酶（LDH）>250U/L，以将接受依鲁替尼治疗的CLL患者分为三个风险组，并预测这些变量与依鲁替尼治疗期间结果的相关性。

 

该研究同时进行了四因素模型与现有的CLL国际预后指数（CLL-IPI）的比较，证明了四因素模型的优越性，作者建立的新模型有助于预测BTK抑制剂治疗期间治疗失败风险较高的患者。此外，研究者发现，在使用依鲁替尼后，患者疾病进展时，BTK或PLCG2突变的克隆进化在高危组中更为频繁。突变时间越早与从突变到临床进展的时间越短相关。对这些突变的监测可以集中在该模型所定义的高危患者上。

 

作者表示，四因素模型是临床实践中对患者进行分类的便捷工具，代表着个性化医疗时代的到来，针对每个患者个体寻求具体的指导。

 

3      Neuro-Oncology：超范围切除术与低级别胶质瘤PFS、MPFS和OS密切相关

 

日前，Neuro-Oncology在线发布一项研究证实超范围切除术与低级别胶质瘤（LGG）无进展生存期（PFS）、无恶性进展生存期（MPFS）和总生存期（OS）密切相关。

 

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论文封面截图

 

研究共纳入347例LGG患者，IDH突变319例，野生型28例。中位随访时间6.8年，190例（59.6%）IDH突变LGG患者出现疾病进展，中位PFS为4.7年（95%CI：4-5.3）。在IDH1突变患者中，39%行全切除术，35%行超范围切除术。

 

在IDH突变型患者中，部分切除术组中绝大多数患者疾病进展，全切除组中82.4%患者疾病进展，而超范围切除组中仅有6%患者疾病进展。部分切除术组中位PFS为29个月（95%CI：25-36），全切除组为46个月（95%CI：38-48），超范围切除组中94%患者PFS达92个月。切除范围与PFS有关（HR=0.03；95%CI：0.01-0.13）。部分切除和全切除组中32.1%患者出现MPFS，超范围切除组中仅1例。此外，切除范围也与OS有关。

 

研究结果表明，无论分子亚型和级别如何，患者出现临床症状时，超范围切除与低级别胶质瘤患者PFS、MPFS和OS密切相关。

 

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Cancer：儿童ALL的成人幸存者BMI相关的遗传变异有哪些特征？

 

10月13日，一篇关于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）成人幸存者的基因研究的文章发表在了CANCER上。该研究旨在研究儿童期患有ALL的成人幸存者体重指数（BMI）相关的遗传变异特征。

 

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论文封面截图

 

该团队就1458例平均诊断时间为20年的ALL成人幸存者，针对其BMI进行了多途径遗传相关分析。在儿童癌症存活者研究（CCSS）和圣裘德终身队列研究（SJLIFE）中进行了两个阶段的全基因组关联研究。

 

在CCSS和SJLIFE的Meta分析中，在ALL成人幸存者中发现了2个与BMI相关的新基因组（LINC00856 rs575792008和EMR1 rs62123082；PMeta<5e-8）。

 

据估计，700多个已知基因位点，解释了ALL成人幸存者的6.2%的BMI变异情况。在已知的位点中，23个基因位点的主效应显著，9个位点与颅脑放射治疗（CRT）的统计交互作用显著（P<7.0E-5）。在2个CRT相互作用的位点上，DNA甲基化模式可能因年龄不同而不同。

 

研究表示，ALL成人幸存者均具有与普通人群相似的BMI遗传易感性。这项研究提供了一定证据，证明CRT治疗可以改变遗传变异对ALL成人幸存者的BMI影响。

 

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新药：5款新药拟纳入优先审评，涉及埃克替尼、多纳非尼等

 

10月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）位点公示，5款新药上市申请拟纳入优先审评。这些产品分别是埃克替尼、奥希替尼、多纳非尼、利伐沙班、dupilumab。

 

埃克替尼一种强效、高选择性的口服EGFR-TKI，2011年该产品在中国获批上市，用于非小细胞肺癌（NSCLC）的二/三线治疗。2014年，埃克替尼再次获批，单药适用于治疗EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。此次埃克替尼新上市申请拟纳入优先审评，适应证为单药用于II-IIIA期伴有EGFR基因敏感突变NSCLC术后辅助治疗。

 

奥希替尼是一种不可逆、第三代EGFR-TKI，可同时抑制EGFR敏感突变和EGFR-T790M耐药突变，并对中枢神经系统转移病灶有临床疗效。在中国，该产品已获批用于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗，以及EGFR-T790M突变阳性的晚期NSCLC患者的二线治疗。此次奥希替尼新适应证拟纳入优先审评，拟开发用于具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。

 

多纳非尼是口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，该药既可抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，具有多重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。此次多纳非尼上市申请拟纳入优先审评，拟开发用于治疗晚期（无法手术或转移性）肝细胞癌。

 

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新药：DS-8201在华递交又一临床试验申请

 

10月14日，CDE位点最新公示，第一三共（Daiichi Sankyo）在中国提交了抗体偶联药物DS-8201的一项新临床试验申请。

 

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布了DS-8201的胃癌、结直肠癌、肺癌等多项临床结果；DS-8201斩获美国FDA的第三项突破性疗法认定，治疗携带HER2突变的转移性NSCLC患者；在日本获批新适应证，用于治疗HER2阳性无法切除的晚期或复发胃癌患者。

 

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CDE位点截图

 

参考文献

[1]van Dijk, N., et al. Preoperative ipilimumab plus nivolumab in locoregionally advanced urothelial cancer: the NABUCCO trial[J]. Nature Medicine, 2020, 10.1038/s41591-020-1085-z

[2]Four-Factor Score for Outcome of Ibrutinib Treatment in Chronic Lymphocytic Leukemia: Prognostic Model for Risk Group Definition Stephan Stilgenbauer , MD DOI: 10.1200/JCO.20.02685 Journal of Clinical Oncology Published online October 13, 2020.

[3]Association of Supratotal Resection with Progression-Free Survival, Malignant Transformation, and Overall Survival in Lower-Grade Gliomas

[4]Genetic variation in the body mass index of adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: A report from the Childhood Cancer Survivor Study and the St. Jude Lifetime Cohort

[5]中国国家药监局药品审评中心（CDE）.Retrieved Oct 12，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=20

[6]https://mp.weixin.qq.com/s/n1ewAMROBojskX1kRezhuA