二代PD-1抑制剂M7824或成肺癌治疗新选择

提到免疫治疗，目前就数程序性死亡受体（PD-1）及其配体PD-L1通路最为火热。我们熟知的各种字母药，如K药（帕博利珠单抗）、O药（纳武利尤单抗）等等，都是针对PD-1/PD-L1通路的第一代免疫药。

 

有些药物，如K药，已攻破传统化疗，成为PD-L1表达、无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗手段。

 

这些药物对抗肿瘤的整体疗效惊人，但总有那么一部分患者不能从中获益，对这些人群用药则只有不良反应。由此，科学家从各个方面寻找原因，至今尚未解决，特别是不能筛选出最佳获益人群。

 

人们猜想，是不是有些患者的免疫活性不够呢？

 

靶向双通路，疗效更强大——M7824的“杀敌”基石

 

 

基于这一想法，科学家开始研发第二代PD-1/PD-L1抑制剂，希望通过增加一个免疫通路靶点来取得更强的抗肿瘤免疫效果。

 

转化生长因子&β;（TGF-&β;）对免疫的抑制作用，与PD-L1一样，能帮助肿瘤“逃避”机体免疫系统的追杀。那么，抑制这一通路，不就能像抑制PD-L1一样加强抗肿瘤作用了吗？这成功吸引了科学家的眼球。通过大量实验，他们发现，TGF-&β;通路的抑制能有效增强机体对肿瘤的杀伤。

 

自然地，人们猜想，通过PD-1/PD-L1和TGF-&β;双通路联合抑制，可能达到更强的免疫治疗效果。

 

Bintrafusp alfa（M7824）就是这样一种二代PD-1抑制剂，能够同时靶向PD-L1和TGF-&β;两个通路，与单纯针对一个靶点的第一代PD-L1抑制剂相比，M7824使机体抗肿瘤免疫大大增强，成为其杀敌的基石和秘诀。

 

初步临床数据印证了M7824对晚期NSCLC的治疗效果

 

单纯的“纸上谈兵”是重要的也是必须的，但却不实际。更接地气地，则是要为病人带来实际的临床获益。

 

大家都知道，由于伦理学的要求，一个新药的临床试验总是先在没有标准治疗的群体中进行。因此，M7824早期的人体研究，首先是在NSCLC的二线治疗阶段开展的。

 

刚刚举行的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，M7824的3年期随访结果公布了[1]。

 

这项1期研究（NCT02517398）是一项开放标签临床试验，队列纳入了80例接受标准一线治疗后进展且既往未接受过免疫治疗的患者，无论其治疗前PD-L1表达状况，随机分配至M7824 500mg和1200mg两个剂量组（图1）[2]

 

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图1 NCT02517398研究设计

 

1. 疗效可观持久     

 

总体上，超过1/5（23.8%）的患者（19/80）肿瘤病灶显著缩小达到客观缓解；并且疗效持续较长时间，3/2患者（12/19，67.7%）疗效持续超过1年。对1200mg队列，疾病缓解更为明显（图2~3）。这表明M7824对二线NSCLC具有良好、持久的抗肿瘤效果。

 

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图2 M7824用于二线NSCLC的肿瘤缓解情况

 

（上）客观缓解率及缓解持续时间统计（1200mg、总体人群）；（下）每例达疾病缓解患者的随访情况

 

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图3 接受M7824治疗后靶病变总和变化（1200mg队列）

 

2. 总生存持久

 

总体人群获益，受益面更广。总体人群的OS达13.6月，1200mg队列的OS获益更为明显，达到了17.1月（图4~图5）。由于入组时未对PD-L1表达状况进行限定，因此该结果的适用人群更广，同时表明M7824的受益面更广，在无需PD-L1表达检测的状况下，即可单药用于NSCLC的二线治疗，这对因各种原因无法获得肿瘤PD-L1表达状态的患者格外有意义，如组织样本不足，且体力状况不佳不能耐受二次活检时。

 

3. PD-L1表达越高生存获益越明显

 

研究入组时未对患者PD-L1表达状况作限定，但对肿瘤的PD-L1表达进行检测并分析其与总生存（OS）获益的相关性。与PD-L1表达阴性者相比，PD-L1表达阳性（≥1%）的群体获益更显著，而PD-L1高表达（≥80%）患者的获益可能更加明显，因3年随访期时其OS上限还未能评估（图4~5）。这提示PD-L1表达水平与M7824的OS获益具有一定关系，临床上有一定参考价值。

 

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图4 总体OS及不同PD-L1表达水平患者的OS统计

 

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图5 总体OS及不同PD-L1表达水平患者的OS生存曲线

 

下一步，M7824进军NSCLC一线

 

作为升级版免疫检查点抑制剂，M7824自然不会甘于二线治疗标准，目前已有M7824用于一线NSCLC的临床研究开展。如M7824与K药头对头比较一线治疗PD-L1高表达NSCLC的3期临床研究（NCT03631706），M7824联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的1/2期临床研究等。这将为M7824用于NSCLC一线临床提供重要的研究证据，非常值得期待。

 

多癌种获益使M7824成为“明日之星”

 

其实，除了NSCLC，M7824还有用于其他癌种的数据，如其二线治疗胆管癌的客观缓解率为23%，该药针对宫颈癌在内的多癌种的临床研究也在如火如荼的开展中。NSCLC作为肿瘤免疫治疗研究领域的典范，将引领更多的癌种开启二代免疫治疗时代。

 

免疫2.0时代已经到来，相信M7824能为肿瘤患者带来新的选择和希望！

 

参考文献

1. Paz-Ares L. et al. Three-year follow-up of bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-&β; and PD-L1.for second-line（2L） treatment of non-small cell lung cancer（NSCLC）. ESMO 2020 Abstract 1272P.

2. Paz-Ares L.et al.Bintrafusp Alfa, a Bifunctional Fusion Protein Targeting TGF-&β; and PD-L1, in Second-Line Treatment of Patients With NSCLC:Results From an Expansion Cohort of a Phase 1 Trial. J Thorac Oncol. 2020; 15（7）: 1210-22.