来自ESMO 2020上几项重要结直肠癌研究的启示
David J. Kerr博士是牛津大学的肿瘤学教授，其以在结直肠癌的研究和治疗方面的成果获得国际认可。针对2020年以在线形式召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的四项有趣研究，Kerr博士结合自己团队的相关工作发表了评论，内容涉及JCOG1007研究最新结果、ctDNA在检测转移灶切除后微小残留癌中的意义、瑞戈非尼联合特瑞普利单抗的效果、氟尿嘧啶的心脏毒性。
单纯化疗 vs. 手术+化疗治疗Ⅳ期结直肠癌：
给出手术推荐尚待时日
ESMO 2020上，日本的Yukihide Kanemitsu等公布了其随机Ⅲ期JCOG1007研究最新结果（Abstract 431P）[1]。该研究随机分配165例发展到无法治愈阶段的Ⅳ期结直肠癌患者接受单纯化疗，或者手术切除肿瘤后进行化疗。主要终点为总生存（OS）。
研究发现，手术切除并无生存益处。事实上，在切除组有3例因术后并发症死亡。因此，研究人员的结论非常明确：对于无症状的原发性结直肠肿瘤同时有不可切除的转移灶患者，并不推荐切除原发肿瘤。
尽管该样本量很少，但这项研究非常有影响力。我们希望能看到更多样本量的研究。我们的多学科团队对该研究进行了讨论并指出，一些观察性研究给出了相关矛盾的结果，认为切除原发肿瘤是有益的。作为第一项相关的随机试验，本研究显示，切除原发肿瘤并无任何益处。因此，对于原发肿瘤，目前我们仍在犹豫是否给出手术切除的推荐。
循环肿瘤DNA的意义：寡转移结直肠癌患者
转移灶切除后的重要预后因素
2020年ESMO在线年会上，有相当一部分工作是研究低拷贝数循环DNA及其在早期结直肠癌辅助治疗中的作用。在这一领域我们亟需更多证据。已知寡转移的结直肠癌患者在切除肝或肺转移灶后70%的患者会复发，这一人群术后是否应该辅助化疗？这仍是一大疑问。在我们的多学科团队中，我们并未给予辅助化疗。我们认为尚无足够证据表明转移灶切除术后辅助化疗的益处以支持常规辅助化疗。
来自意大利Loupakis F等的一项研究（Abstract 405MO）探索了寡转移灶切除后患者的循环肿瘤DNA，以检测微小残留癌（MRD）[2]。研究纳入总共100例患者，采用巢式PCR方法检测循环DNA，结果相当令人信服：通过检测低拷贝数循环DNA确定的MRD阳性在大约一半患者中被观察到，其中86.5%的患者最终复发。
MRD阳性也与较低的OS相关，且风险比（HR）很大。分析时，MRD阴性组98%的患者存活，而MRD阳性组仅57%的患者存活。毫无疑问，循环DNA状态是最重要的预后因素，HR为4~5。
我们一直在寻找可靠的组织生物标志物，以使我们可以识别出高复发风险的患者，以及转移灶切除术后可以化疗的患者。坦白而言，观察肿瘤负荷、RAS状态等在某种程度上确实有帮助，但在HR上并无显著差异。这项研究的结果看起来非常吸引人。虽然该研究结果尚需要在其他研究中得以复制或在更大样本量的研究中加以证实，但该研究确实是一项非常有趣的研究。
瑞戈非尼联合特瑞普利单抗：
一个值得考虑的组合
多靶点激酶抑制剂瑞戈非尼已被批准用于结直肠癌三线治疗。本次年会上，来自中国Feng Wang等的一项早期临床试验（Abstract 433P）观察了瑞戈非尼与PD-1单抗特瑞普利单抗在二线及后线治疗后出现进展的微卫星稳定的结直肠癌患者中的联合应用[3]。结果发现，瑞戈非尼（80 mg）和特瑞普利（3 mg/kg）联合应用的总缓解率接近14%，疾病控制率约为35%，无进展生存期为3个月。此外，也有一些研究对瑞戈非尼与其他PD-1和PD-L1抑制剂的联合应用进行了探索。
这些研究结果引起了我们的思考：如果药物联合方案能够使疾病控制率达到30%~50%，总缓解率在百分之十几，或许该联合是值得考虑的，但是，我们始终应注意瑞戈非尼的潜在毒性。
关注氟尿嘧啶的心脏毒性
来自意大利Giacomo Aimar等的一项研究（Abstract 448P）仅纳入135例患者，有趣的是，在该研究队列中，20%的患者发生了心脏事件：心律失常、不稳定性心绞痛或心肌梗死[4]。这一结果引发了我们所有处方大量氟尿嘧啶的医生对氟尿嘧啶心脏毒性的担忧。我们需要更好地了解哪些患者对这种副作用最敏感。
意大利的这项研究表明，患者出现的心脏毒性与先前存在的心血管并发症并无关联。研究人员观察了脑利钠肽（BNP）和其他一些相关信息较少的微小RNA的生物标志物，但这一研究队列较小。
我们的研究小姐一直在研究胚系多态性，并已从一项更大的全基因组关联研究中发现了一些线索，确定了有风险的患者。
氟尿嘧啶确实会导致心脏毒性。虽然心源性猝死患者的数量增长缓慢，但令人印象深刻。通常心源性猝死发生于首次暴露于氟尿嘧啶的患者。而在我们中心，接受辅助治疗的患者相对年轻，因此，我们所能做的就是了解生物学并提出更好的生物标志物。
参考文献
1. Yukihide Kanemitsu, et al. A randomized phase III trial comparing primary tumor resection plus chemotherapy with chemotherapy alone in incurable stage IV colorectal cancer: Updated results of JCOG1007 study（iPACS）. ESMO Virtal Congress 2020. Abstract 431P.
2. Loupakis F, et al. Personalized circulating tumour DNA assay for the detection of minimal residual disease in CRC patients after resection of metastases. ESMO Virtal Congress 2020. Abstract 405MO.
3. Feng Wang, et al. A phase Ib/II clinical trial of tolerability, safety and efficacy of regorafenib in combination with toripalimab（a PD-1 antibody） in patients with relapsed or metastatic colorectal cancer. ESMO Virtal Congress 2020. Abstract 433P.
4. Giacomo Aimar, et al. Predictive factor of cardiotoxicity in fluoropyrimidine-treated colorectal cancer patients: Interim analysis of the prospective observational CHECKPOINT trial. ESMO Virtal Congress 2020. Abstract 448P.
