KRAS靶向AMG510II期临床试验成功
2020年10月5日，美国安进公司宣布备受关注的KRAS靶向药物Sotorasib（AMG510）II期临床试验结果为阳性，这一项名为CodeBreak 100的临床试验评估了126名存在KRAS基因G12C位点突变的病人，患者都为非小细胞肺癌患者。这些患者在靶向治疗和免疫治疗都未能达到好的治疗效果。
目前包含一半的患者仍在接受治疗。包含治疗应答时间在内的治疗指标数据让人鼓舞。
图1 安进公司宣布Sotorasib（代号AMG510）
II期临床试验结果阳性
Sotorasib作为首个进入人体临床试验的靶向KRAS基因G12C位点的口服抑制剂,其研究进展一直备受关注。在2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，也公布了AMG510的临床试验CodeBreaK100的非小细胞肺癌（NSCLC）亚组数据，再次证实了AMG510对NSCLC患者的优异抗肿瘤活性和安全性。
棘手的“KRAS突变”
作为实体肿瘤最常见的致癌基因之一，KRAS突变大约出现在30% 的肿瘤中，包括90%的胰腺癌，50%的结肠癌和25%的肺癌，其中特定位点G12C在非小细胞肺癌（NSCLC）的突变几率高达13%（图1）
图2 KARS G12C及AMG510简介
简单来说，KRAS基因的致病原理是KRAS蛋白与GDP结合，将大量GDP活化为GTP。细胞增殖的开关被打开，细胞开始不受控制的增殖扩散，发展为肿瘤。通常，带有KARS基因突变的患者预后都不太乐观。
针对KARS的小分子抑制剂的多次研究均以失败告终，KRAS也成为了公认的“最不能开发药物的癌症靶点”。直到AMG510的出现，打破了“不可成药”靶点的魔咒，开创了KRAS靶点治疗的先河。
万众瞩目的“AMG 510”
AMG510是一种新型的小分子KRAS抑制剂，通过与KRAS蛋白牢固的结合，阻止GDP转化为GTP，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS，阻止肿瘤细胞的增殖扩散。
2018年8月，AMG510在Clinical Trials注册了临床I期试验（NCT03600883），这项研究是多中心，开放标记的I期研究。招募先前用标准疗法治疗后且患有局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变的实体瘤患者，用180mg/360mg/720mg/960mg 四种剂量的AMG510进行治疗。主要研究终点是药物安全性，次要研究终点是药代动力学和客观反应（图2）
图3 CodeBreaK100研究设计
AMG510既往数据回顾
2019年ASCO和2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）都主要是针对NSCLC亚组进行报道，展示了AMG 510惊艳的临床数据和良好的安全性。
ASCO 2019：AMG510数据第一次惊艳了众人，对10名NSCLC患者总的疾病控制率高达90%。
入组的10名NSCLC中，5名患者（50%）达到部分缓解（PR）。4名患者病情稳定（SD），即总的疾病控制率高达90%；18名结直肠癌和1名阑尾癌患者总的疾病控制率达74%。
WCLC 2019：扩大研究人群，客观缓解率达48%，延续ASCO2019的喜人数据。
入组的23名NSCLC中，客观缓解率（ORR）高达48%；接受最高剂量960mg的患者客观缓解率（ORR）最高，高达54％，疾病总的控制率达到100%。安全性方面，没有观察到剂量限制性毒性，也没有发生停药的不良事件。
既往的I期临床研究结果证实了AMG 510对晚期KRAS p.G12C突变实体瘤患者具有一定的抗肿瘤活性及具有良好的耐受性。凭借着可喜的数据，AMG 510分别获得 FDA 批准治疗NSCLC和结直肠癌（CRC）的孤儿药资格。WCLC2019更新的临床数据使其被FDA授予「快速通道」用于治疗经治的具有KRAS p.G12C突变的 NSCLC 患者。
2020ESMO:AMG510精彩继续
此次ESMO公布的研究纳入具有KRAS p.G12C突变阳性的59例经治的晚期NSCLC患者，接受不同剂量的AMG510治疗：180 mg（n = 3），360 mg（n = 16），720 mg（n = 6）和960 mg（n = 34）。患者的既往中位治疗线数为3，89.8%既往接受过PD1/PD-L1免疫治疗，30.5%患者在入组时有脑转移（图3）
图4 AMG510治疗NSCLC的患者基本特征
研究结果
在主要研究终点方面，没有观察到剂量限制的毒性作用或与治疗有关的死亡病例发生。共有39例（66.1%）患者发生了与治疗相关的不良反应；11例（18.6%）患者发生了3级或4级不良反应（图4）
图5 AMG510治疗NSCLC的患者治疗相关不良反应情况
在疗效观察方面，随访时间截止2020年6月1日，中位随访为11.7个月。
59例NSCLC中
客观缓解率ORR为32.2%，即有19例患者有完全或部分客观反应，也就是可见的肿瘤病灶完全消失或部分消失；
疾病控制率（DCR）为88.1％，即52例患者达到了疾病控制；
图6 AMG510 治疗NSCLC的疗效
总人群的中位缓解时间（DOR）为10.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.3个月。
值得注意的是，在960mg剂量组中的ORR为35.3%，DCR为91.2%。这表明960 mg是可耐受的最有效剂量。（图5、6）
图7 AMG510 治疗NSCLC的疗效
总的来说，CodeBreaK100研究的亚组结果没有让我们失望。AMG510对KRASp.G12C突变的NSCLC患者优越的抗肿瘤活性和安全性得到进一步证实。根据基线情况，入组患者的既往治疗中位线数为3，已接受多种治疗方式耐药。而AMG510仍能展现出有效、持久的治疗效果，大大地增强了我们攻克KRAS的信心。
总结
在NSCLC的治疗中，EGFR、ALK、ROS1等靶点已被一一攻克，只有KRAS基因仍让人束手无策。AMG510成为了这一领域的排头兵，突破了KRAS靶向药物的难成药性，凭借优异的临床数据为晚期实体瘤患者带来了新的治疗希望。这样的结果已经足以振奋人心。我们也将持续关注后续的临床研究，期待该药带来更多的治疗奇迹。
参考文献
1.https://www.amgen.com/media/news-releases/2020/10/amgen-announces-positive-topline-phase-2-results-for-investigational-kras-g12c-inhibitor-sotorasib-in-advanced-non-small-cell-lung-cancer/
2.David S.Hong.et al.ESMO Virtual Congress 2020.
3.D.S. Hong.et al.N Engl J Med.2020 Sep 24;383（13）:1207-1217.
4.Andrew M Waters, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018 Sep 4;8（9）:a031435.
