穆德广教授团队 RET抑制剂日新月异，“小众”突变走入大众视野

1-1.jpg

 

在NSCLC患者中，RET多以融合形式发生，发生率约为1~2%，由此可见这是一个很“小众”的驱动基因。RET融合形式包括最常见的KIF5B-RET，以及CCDC6-RET, NCOA4-RET, TRIM33-RET等 [1]。在NSCLC中，RET融合患者多以腺癌、年轻、不吸烟/轻度吸烟为主。RET突变的NSCLC患者对培美曲塞为基础的化疗方案有效，但疗效持续时间短；且对单药免疫效果差。

 

既往RET抑制剂在许多瘤种中均有探索，例如多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼开始，在临床前研究中展示出了不同水平的体外抑癌效果[1]。

1-2.jpg

 

但在NSCLC中，这些多靶点TKI的临床数据却不尽如人意。全球RET注册研究中，卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼中位PFS始终徘徊在2~4个月左右，而中位OS也不超过11个月 [2]；而仑伐替尼虽然较这3个药物有所改善，生存数据仍然没有显著提升。

 

1-3.png

 

究其原因，可能与药物的血浆药物暴露率低有关；有研究表明，这类多靶点的RET-TKI多为非高选择性TKI，脱靶效应明显（针对VEGFR-1,2,3, PDGFRb, c-kit等靶点），造成了皮疹、高血压等毒性，导致大部分患者需要剂量调整，影响了疗效。

 

1-4.png

 

2017年，两个专门针对RET靶点设计的RET-TKI 进入了临床试验。其中BlU-667（pralsetinib） 作为针对RET靶向研发的选择性RET抑制剂，在体内外研究中表现出对多种RET重排形式更强大的抑瘤效果，同时对卡博替尼耐药克隆也有作用 [3]。以此临床前数据为基础的单臂1/2期Arrow研究，结果在今年的ASCO年会上做了相关报告。

 

1-5.png

 

其中I期剂量爬坡阶段已结束，主要终点为ORR（客观缓解率）和安全性。根据I期剂量爬坡的结果，400mg QD为2期推荐剂量。2期剂量扩展部分正在进行，终点包括DOR（缓解持续时间），CBR（临床获益率）和DCR（疾病控制率）。ITT疗效评估的132例NSCLC患者中，ORR达到66%，其中92例接受过含铂化疗和29例初治患者，ORR分别达到了61%和73%。BLU-667治疗RET+的NSCLC的患者CR率高达10%，远高于NSCLC化疗和其他靶点靶向治疗CR率。孤立评审委员会评估的CNS活性中，9例存在可测量CNS转移灶患者，颅内ORR达到了56%，其中3例患者达到了颅内CR。

 

另一种RET高选择性抑制剂，LOXO-292（selpercatinip） 的1/2期LIBRETOO-001研究，结果发表在NEJM杂志 [4]。

 

1-6.png

 

在以160mg QD给药方案的39例初治患者中，ORR 达到了85%；105例既往接受过含铂化疗方案的患者ORR 为64%。22例伴有CNS的患者 ORR达到了81.8%，没有患者发生颅内PD。在讨论环节中，本次报告的讲者David Planchard 教授对这一数据给予的评价是“神奇的疗效”（magic efficacy）。既往接受含铂化疗患者的中位DOR和中位PFS分别为17.5个月和17个月；这群患者中，无论既往是否接受过PD-1/PD-L1抑制剂、是否接受多靶点TKI治疗，ORR均类似。

 

1-7.jpg

 

从疗效角度来看，LOXO-292和BlU-667均明显优于老一代非选择性RET抑制剂，但这些数据均基于单臂1/2期研究，生存获益的疗效确认仍需要RCT给出答案。

 

1-8.png

 

目前RET突变的NSCLC一线在研的RCT研究还包括：AcceleRET Lung研究（NCT04222972），Blu-667一线对照研究者选择的含铂化疗方案±帕博利珠单抗；LIBRETTO-431研究（NCT04194944），LOXO-292一线对照培美曲塞/铂类±帕博利珠单抗。期待这些RCT研究结果给出更加惊艳的数据。

 

在RET抑制剂耐药机制的探索上，近期也有诸多研究发表。目前已探明的RET抑制剂耐药机制是旁路激活，包括KRAS扩增 [5]  和MET扩增[6]。今年Solomon教授等学者也报道了RET抑制剂“在靶“（on-target） 耐药机制。患者接受LOXO-292治疗后，ctDNA检出RET可溶性表面G810突变[7]，包括G810R, G810S, G810C，且这些突变早于临床进展前几个月即可在外周血中被检测到。

 

1-9.png

 

RET融合作为NSCLC的治疗靶点，从非选择性的RET TKI到高选择性的RET TKI，疗效显著提高，其他RET TKI的研究也正在进行中 [8]。

 

1-10.png

 

尾记

 

　

虽然RET作为靶点的探索研究已初有成效，但仍有许多问题有待探索，包括不同的融合伴侣是否疗效差异、既往接受PD-1/PD-L1抑制剂是否影响RET抑制剂疗效等。

 

从一个NSCLC被忽略的小众靶点，到高选择性RET TKI展示出惊艳的临床疗效，针对RET靶点的药物在NSCLC中的研发道路从未止步。而在NSCLC靶向治疗的版图上，Blu-667和LOXO-292的出现更是填补了RET靶向疗效欠佳的空白，让RET突变正式走入了大众视野。我们也期望在未来的ASCO和ESMO上能有更加瞩目的研究成果得以展现。

 

1-11.png

 

参考文献

1. Drilon A, Hu ZI, Lai GGY, Tan DSW. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15（3）:151-67.

2. Gautschi O, Milia J, Filleron T, Wolf J, Carbone DP, Owen D, et al. Targeting RET in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers: Results From the Global, Multicenter RET Registry. J Clin Oncol. 2017;35（13）:1403-10.

3. Subbiah V, Gainor JF, Rahal R, Brubaker JD, Kim JL, Maynard M, et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discov. 2018;8（7）:836-49.

4. Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, Loong HHF, Johnson M, Gainor J, et al. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383（9）:813-24.

5. Lin JJ, Liu SV, McCoach CE, Zhu VW, Tan AC, Yoda S, et al. Mechanisms of Resistance to Selective RET Tyrosine Kinase Inhibitors in RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Oncol. 2020. Sep 29;S0923-7534（20）42465-2.

6. Zhu VW, Madison R, Schrock AB, Ignatius Ou SH. Emergence of High Level of MET Amplification as Off-Target Resistance to Selpercatinib Treatment in KIF5B-RET NSCLC. J Thorac Oncol. 2020;15（7）:e124-e7.

7. Solomon BJ, Tan L, Lin JJ, Wong SQ, Hollizeck S, Ebata K, et al. RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance to Selective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies. J Thorac Oncol. 2020;15（4）:541-9.

8. Stinchcombe TE. Current management of RET rearranged non-small cell lung cancer. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920928634.