张曦教授：cGVHD预防、治疗的全面解读

不忘初心，砥砺前行。9月24~26日，中华医学会第16次全国血液学学术会议盛大召开！在中华医学会血液学分会成立40周年之际，对血液肿瘤领域众多重磅研究成果进行深入的探讨和研习。会议期间，来自陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）的张曦教授带来了题为“cGVHD治疗”的专题报告。【肿瘤资讯】特邀采访了张曦教授，为我们全面剖析了慢性抗移植宿主病的临床预防及治疗策略。

张曦
主任医师、教授、博士（后）导师
长江学者特聘教授
陆军军医大学新桥医院全军血液病中心、中华骨髓库重庆造血干细胞移植中心、重庆市血液内科医疗质量控制中心主任
中华医学会血液学分会常务委员
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会血液学分会常务委员
重庆市医学会血液病专委会主任委员
重庆市首席医学专家
首批重庆市医学领军人才
重庆市科技创新领军人才

cGVHD的作用机制，主要为T细胞排异攻击

张曦教授：慢性移植物抗宿主病（cGVHD）一般是指造血干细胞移植成功100天后出现的排斥反应，主要由于造血和免疫功能重建后，移植物中的免疫细胞对患者身体的器官组织产生的攻击性行为，一般为T细胞执行具体的攻击行为，近期也特别关注B细胞在慢性排斥反应中产生的作用，以上是cGVHD的发生机制。

移植物选择、预防用药及干细胞贯序治疗，是预防cGVHD的有效手段

张曦教授：临床上首先需要思考如何做好cGVHD的有效预防，目前常用的方法有以下3种：第一，对移植物进行选择，移植物的来源分为外周血、骨髓和脐带血，选择骨髓来源的移植物，排斥反应的发生几率会相对较低。另外，选用外周血来源中，T细胞含量相对较少的移植物，排斥反应也会较少。所以，首先需要对骨髓、干细胞的来源进行选择。第二，需要使用药物进行预防，干预用药一般分为2类，中国比较倡导的，是使用钙调磷酸酶抑制剂联合甲氨蝶呤方案来进行有效的预防。国外POST-环磷酰胺方案最近使用较为广泛，这些都属于使用药物预防的范畴。第三，间充质干细胞预防，本中心尝试使用间充质干细胞（MSC）序贯输注单倍型相合造血干细胞移植后的慢性GVHD，并于2016年在JCO发表了相关文章。该方法也能起到预防慢性排斥反应的作用。临床上主要从上述三个方面预防慢性排斥反应的发生。

理解治疗指征，关注新药动态，加强患者管理，助力cGVHD的有效治疗

张曦教授：一旦出现了慢性排斥反应，首先需要进行分度。对于不同程度cGVHD的治疗需要掌握以下原则：轻度患者首先考虑观察和局部治疗，不需要急于全身用药；中到重度患者需要进行全身用药治疗，激素联合钙调磷酸酶抑制剂，是目前公认的一线治疗方案。但是激素疗法的有效率仅为50%左右，因此约50%的患者要进行二线治疗。患者进行二线治疗需要掌握四个方面的指征。第一，一线治疗后原有受累器官病情加重；第二，出现新的组织器官受累；第三，足量的一线治疗一个月后，病情出现进展；第四，减量治疗时，不能将激素彻底减量，或者需要维持在一个比较高的水平，以上四条是患者更换二线药物治疗的指征。

目前关于cGVHD二线治疗的药物选择有很多，目前很大程度上依据临床医生的经验和用药习惯。随着新药的不断发展，有三方面二线治疗的药物值得关注：第一，新型靶向药物，比如BTK抑制剂、JAK-STAT抑制剂（芦可替尼）或者m-TOR抑制剂（西罗莫司），可以通过作用效应细胞的信号通路，抑制效应细胞的增殖或者诱导凋亡，均可以达到良好的治疗作用。第二，细胞因子单抗，例如TNF-&α;单抗、英夫利西单抗、IL-6单抗等，尤其是在复发难治患者中比较有效。该类治疗，可以根据检测细胞因子的成分，了解细胞因子水平，针对性地进行治疗。第三，细胞治疗，间充质干细胞不仅可以预防cGVHD，并且也有治疗的作用，同时目前也观察到关于B细胞亚群改变的现象，包括B-reg细胞、B记忆细胞等，这些新的方法有助于对cGVHD的控制，未来可以尝试通过改变细胞亚群来抑制或者更好地管理cGVHD。

最后，cGVHD特别需要注意的地方，是进行患者的慢病管理。由于cGVHD的持续时间较长，患者需要在1~3年的时间中长期用药，需要对院外的患者进行有效的管理。针对cGVHD的治疗需要引入慢病管理观念，更有助于对病情的整体控制和患者的痊愈。