给肿瘤“加热”——抗PD-1全身治疗，可有效阻断脑脊液T细胞的PD-1

脑胶质瘤等中枢神经系统肿瘤是免疫原性较低的“冷肿瘤”，鞘内注射CAR-T有较好的疗效表现，在此基础上联合PD-1抑制剂治疗是否能够进一步提高治疗反应？近日，一项发表于JAMA Oncol的小样本试验表明，静脉注射帕博利珠单抗可有效阻断脑脊液中内源性及过继性T细胞的PD-1。
导读

关于PD-1抗体全身治疗在中枢神经系统的渗透性和生物活性知之甚少。这些信息对于推进脑肿瘤检查点抗体治疗至关重要。本研究[1]旨在评价静脉注射帕博利珠单抗后的脑脊液（CSF）浓度，以及其对脑脊液中T细胞PD-1的阻滞作用。

研究共入组了10例高级别脑胶质瘤患者（平均年龄45.7，女性6例），于2017年至2019年接受了颅内注射CAR-T（每1-4周）和静脉注射帕博利珠单抗（200mg，每3周，中位周期为2个[范围1-8]）的联合治疗。给药后开始监测脑脊液和血液中的药物浓度变化，以及脑脊液中T细胞的PD-1表达水平。

结果显示，在初始静脉给药后24小时，脑脊液中的帕博利珠单抗浓度逐渐达到稳定状态，平均值脑脊液/血清比值为0.009（95%CI：0.004~0.014）。

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流式细胞术检测显示，T细胞表面PD-1的平均值从帕博利珠单抗静脉给药前的39.3%（20.2%）下降到给药后的3.8%（5.8%），表明帕博利珠单抗的CSF浓度有效地阻断了CSF中内源性T细胞和经颅给药CAR T细胞上的PD-1，

在帕博利珠单抗21天的治疗周期中，脑脊液中的浓度保持稳定不变，PD-1的阻断作用也得到了证实。在这段时间内，脑脊液中T细胞可检测到的PD-1没有增加。此外，脑脊液体外培养也显示，帕博利珠单抗可以阻断T细胞的PD-1。

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本研究表明，静脉注射帕博利珠单抗后，脑脊液中帕博利珠单抗可以达到稳态浓度，并且足以阻断内源性和过继转移T细胞的PD-1。这为PD-1抗体系统治疗的中枢神经系统T细胞活性的调节机制提供了基础。

小贴士
PD-1/L1在黑色素瘤、肺癌等其他实体瘤中表现抢眼，且对中枢神经系统转移灶也有较好的局部控制效果。然而，脑胶质瘤等原发性脑肿瘤往往是免疫原性较低的“冷肿瘤”，单独使用PD-1/L1阻断的试验并未取得较好的疗效。

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CAR-T是一种可以给肿瘤“加热”的过继性细胞免疫疗法，近年来在胶质瘤的临床前和早期临床研究中显示良好潜力，尤其是一些靶向于肿瘤EphA2、HER2和IL13Rα2的新型CAR-T，通过鞘内治疗可以达到克服血脑屏障，并且精准识别肿瘤，减少CAR-T暴露带来的副作用[2]。

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上述JAMA Oncol文章的作者就是一直以来致力于研究靶向HER2和IL13Rα2的CAR-T治疗脑胶质瘤。其在既往研究中发现，鞘内注射后的CAR-T细胞容易受到PD-1介导的影响，即加入PD-1抑制剂后可以增强CAR-T治疗作用。

理论上，阻断PD-1相当于切断肿瘤对T细胞的“反侦察”能力，而特异性CAR-T则是提供了“更加精确制导”的T细胞，两者结合可以更好地发挥抗肿瘤作用。然而，目前还不清楚PD-1抗体在什么样的浓度下才能加强局部给药的T细胞治疗。

这项研究提供了很好的人体神经药理研究基础，其结果显示帕博利珠单抗全身治疗可以达到稳定的CSF浓度，并且发挥了对T细胞的PD-1阻断作用。但该研究没有探讨PD-1抗体鞘内给药的影响，也没有关于肿瘤疗效、生存随访的分析。期待未来有跟进一步的研究探索。

参考文献：
[1]Portnow J, Wang D, Blanchard MS, et al. Systemic Anti-PD-1 Immunotherapy Results in PD-1 Blockade on T Cells in the Cerebrospinal Fluid [published online ahead of print, 2020 Oct 8]. JAMA Oncol. 2020;10.1001/jamaoncol.2020.4508. doi:10.1001/jamaoncol.2020.4508
[2]Brown CE, Alizadeh D, Starr R, et al. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med. 2016;375（26）:2561-2569. doi:10.1056/NEJMoa1610497