这类细菌竟能让抗PD-1/ PD-L1免疫治疗效果加倍！
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免疫治疗与肠道菌群
以为肠道每天就是消化食物，排出便便？你想的太简单啦！
人类的肠道是一个巨大而复杂的生态系统，而肠道的黏膜免疫系统是人体最大的免疫防线！没想到吧？肠道内存在着超过70%的T细胞，而肠道菌群在肠道粘膜免疫系统的发育成熟中也起着重要作用，可以通过直接物理接触、代谢产物以及肠道粘膜结构成分改变等多种机制，与宿主免疫系统产生相互作用。
自免疫治疗出现以后，科学家们更是发现，肠道菌群居然对肿瘤免疫治疗效果有着巨大影响。谁能想到看似毫无联系的肠道细菌，居然能决定大名鼎鼎的免疫药物会不会起效呢？
神奇的肠道菌群
肠道菌群对免疫治疗是否有效起决定作用
2015年，美、法两个团队分别在国际顶级期刊《科学》（science）杂志发文，首次探讨了肠道菌群与免疫治疗之间的关系。两个团队用类似方法证实，在小鼠模型里，肠道菌群对PD-1类免疫疗法是否起效起到了决定性作用。
继动物实验后，人类研究紧随其后。2018年初，《科学》杂志连发三篇重磅文章，聚焦人类肠道菌群对肿瘤免疫治疗的重要影响，证实在人体中肠道菌群会影响肿瘤免疫治疗的疗效！
肠道菌群是如何影响免疫治疗效果的呢？
北京大学肿瘤医院等联合发起了目前全球最大的基于消化道肿瘤抗PD-1/PD-L1免疫治疗的肠道菌群研究。通过对消化道肿瘤病人的肠道菌群进行16S和宏基因组测序，并结合一系列的临床信息，研究团队发现肠道菌群的特定菌种以及某些特定的代谢通路与抗PD-1/PD-L1免疫治疗应答具有一定相关性，特别是某些产短链脂肪酸的共生菌。
而在2020年同月加拿大卡尔加里大学的一项新动物研究中发现，三种与与免疫治疗阳性结果相关的肠道菌群：假双歧杆菌，约翰逊乳杆菌和奥尔森氏菌。进一步的研究发现这些细菌的一种代谢产物-肌苷可以有效的激活体内的抗肿瘤T细胞攻击肿瘤，最终令肿瘤缩小，甚至在某些情况下会清除所有结肠直肠癌细胞。这种特殊的机制最终也让我们了解了肠道细菌究竟是如何调节癌症免疫疗法功效的。
哪些菌群是有益菌群呢？
大家最感兴趣的问题来了，究竟哪些菌群能产生好作用呢？
这个患者最关心的问题的答案，却比想象复杂很多。因为，目前研究发现的“好菌群”各不相同。法国人找到的是嗜黏蛋白阿卡曼氏菌，美国北部研究小组找到的是长双歧杆菌、产气柯林斯菌和屎肠球菌，南部研究小组找到的却是瘤胃球菌，而中国研究小组找到是长双歧杆菌、粪便普雷沃氏菌和Alistipes putredinis这三种菌，彼此各不相同。为啥这些研究得出的有利菌群的结果大相径庭呢？专家猜想，不同地区患者的菌群受周围环境、饮食的影响。
不过值得庆幸的是，虽然这些文章找到的具体细菌类型各不相同，但有个结论却是一致的，即肠道菌群的多样性越好，免疫治疗的效果越好！上海胸科医院的陆舜教授团队在美国《胸部肿瘤学杂志》发文显示，接受纳武利尤单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者的肠道菌群中，治疗起效患者的肠道菌群多样性更高，菌群构成更加独特；肠道菌群多样性和系统性免疫信号之间的显著相关性表明，记忆CD8+T细胞和NK细胞在抗肿瘤免疫治疗中发挥了潜在的调节作用。
怎样让让肠道菌群更富多样性？
肠道菌群这么重要，怎样让自己的肠道菌群更富有多样性呢？
不用吃药、不靠遗传，肠道菌群通过生活方式就可以调节！2018年《自然》杂志上发表的一项研究显示，人体肠道菌群的构成主要受饮食和生活方式影响，遗传因素的影响很小。改变饮食习惯，几天后就可以改变肠道菌群！
哪些行为能让肠道菌群更健康、更多样呢？
避免长期使用抗生素
抗生素对细菌的杀灭作用是一视同仁的，在杀灭有害菌的同时，也会消灭益生菌，导致肠道菌群的组成和多样性发生改变。2013年11月在《胃肠病学》（Gut）杂志上发表的一项研究显示，在抗生素应用第6天就会出现肠道菌群的变化，到第11天，肠道微生物多样性发生了"全面崩溃"，菌群数目明显减少。幸好在抗生素治疗一周期结束后的1～4周，大多数细菌能恢复，但它们的数量通常很难恢复到最初水平，而这些影响居然会持续长达2年。
更可怕的是，抗生素对菌群的这种破坏，会极大影响免疫治疗的效果。
2018年纪念斯隆凯特琳癌症中心一项研究结果显示，对于晚期肾细胞癌患者而言，使用抗生素组接受免疫治疗的病情进展风险、无进展生存期和总生存期分别是75%、1.9个月和17.3个月，而没有使用抗生素组这三项指标是22%、7.4个月和30.6个月，二者相差了近一倍多。而2019年发表在JAMA Oncology 研究显示， 196例患者中，免疫治疗前1个月使用抗生素的患者，总生存期平均为2个月，而未经抗生素治疗的患者，则为26个月！总生存期差别有10倍以上！免疫治疗前使用抗生素患者的总生存期中位数 2 个月，可能比不治疗还糟糕！
大家知道，肿瘤患者很容易发生感染，不用抗生素可能影响也是致命性的。免疫治疗期间，抗生素怎么用呢？研究显示，抗生素在免疫治疗前的30天内影响最大，时间超过30天，或免疫治疗开始之后应用，影响都不大。因此，如果近期用过抗生素，那么30天内不要接受免疫治疗。
避免长期服用质子泵抑制剂
奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑等一系列质子泵抑制剂是目前治疗反酸最为有效的药物，临床也常用于治疗消化性溃疡、胃食管反流病、药物相关胃十二指肠粘膜损伤等疾病，是患者心中的“护胃神药”。
但是，近期研究显示，长期应用质子泵抑制剂会使胃酸屏障功能降低从而改变正常胃肠菌群和致病细菌的数量，对于免疫力差的老年人，如果胃肠道菌群过度生长容易造成肠道菌群失调，从而出现腹泻或者便秘等症状。
肿瘤患者接受抗肿瘤治疗后，常常会出现反酸、呕吐等胃肠道不适，因此也经常应用质子泵抑制剂抑酸治疗，那么造成菌群失调的质子泵抑制剂会影响抗肿瘤治疗吗？ESMO年会口头报告的一项研究回顾性分析了化疗和阿特珠单抗对接受抗生素和质子泵抑制剂的非小细胞肺癌患者的疗效，结果显示，转移性NSCLC患者使用抗生素或质子泵抑制剂与预后不良相关，确实可能影响免疫治疗的疗效。
不要盲目补充益生菌
既然肠道菌群那么重要，很多人开始补充益生菌调节菌群。有些肿瘤患者也开始吃益生菌，希望能增加免疫治疗的效果。那么补充益生菌真的能增强免疫治疗疗效吗？从目前研究来看，补充益生菌对腹泻有一定效果，但对肿瘤免疫治疗的效果并不确定，甚至有研究证实补充益生菌还可能有害。
科学原因是这样的，由于肠道菌群多样性和免疫治疗效果相关，因此补充单一的益生菌反而会导致体内肠道菌群单一，进而降低疗效。《科学》论文的研究者也提到，一些常年补充益生菌患者的整体生存期并不比其他人更好，有些人甚至更差。
另一项研究调查了接受免疫治疗的肿瘤患者，发现其中超过40%的人经常服用益生菌补充剂，而这类人群肠道微生物群落多样性较低，免疫治疗反应也较差。MD Anderson外科肿瘤学和基因组医学教授Jennifer Wargo表示，基于这一初步结果，要重新考虑在癌症患者中使用非处方益生菌的做法。一方面，还没有任何双盲临床试验的数据证明补充某种益生菌，能增强PD-1免疫疗法效果，或者延长患者生存期。另一方面，由于不同地区的研究找到的好细菌是不同的，这意味着对别人有用的益生菌，并不一定适合你。因此不同地方的人，可能需要补充完全不同的益生菌。
粪菌移植
虽然吃益生菌可能达不到想要的效果，但粪菌移植真的能起作用。粪菌移植，又称肠道微生物移植，通过指将健康人粪便中的功能菌群移植至患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，以此治疗肠道内和肠道外疾病的过程，它也因此被认为是一种特殊的“器官移植” 。
令人激动的是，肠道菌群的对免疫治疗的效果也是可以移植的。2017 年的《Science》杂志发文证实，把临床上PD-1疗效显著者的粪便（包含菌群）移植到老鼠模型上面，发现老鼠也能更好地对免疫药物起反应。相反，移植了临床上疗效不佳患者菌群的老鼠，对免疫疗法也不“感冒”。
另外两项美国的针对皮肤癌的研究也证实了这个观点。临床上响应免疫治疗的患者，肠道菌群组成和其它患者是不同的。移植响应患者的“好菌群”给老鼠，能增强免疫治疗的效果，反之，则没有效果。
多吃高纤维、低脂肪食物
既往研究还发现，高纤维、低脂肪的饮食有利于肠道菌群的稳定，特别是摄入丰富的蔬果、谷物、不饱和脂肪酸的地中海饮食模式与高脂肪低纤维的膳食模式相比，有更高的肠道菌群多样性和稳定性，更有利于降低慢性疾病的发病率。研究证实，肠道微生物恶化与红肉的摄入量呈正相关，与蔬菜水果摄入量呈负相关，而高脂饮食可通过影响肠道内菌群组成，影响肠道免疫功能，从而导致肿瘤的发生。
美国癌症研究协会（AACR）年度会议公布的数据也证实，食用全谷物、水果和蔬菜以及整体高纤维饮食的患者肠道细菌与免疫治疗的良好反应有关。那些饮食中添加糖和加工肉类含量高的患者对免疫疗法的反应较低。在一项研究中，46名服用抗PD-1药物的患者中，高纤维饮食的患者对免疫治疗的反应是低纤维饮食患者的5倍！
保持运动，避免久坐
动物实验早证实运动多的小鼠肠道菌群更健康。人也不例外，Jacob Allen博士对32例久坐不动的志愿者进行了研究。志愿者接受每周3次，每次30~60分钟的有氧运动，连续6周、再回到原来久坐不动的生活状态6周，在整个研究过程中，受试者都保持着原来的饮食，结果显示运动能改变肠道菌群，改善肠道健康。
一项研究比较了19位经常体育锻炼的女性和21位不经常锻炼的女性的肠道菌群，经常锻炼的女性肠道中有益菌丰度较高。提示体育锻炼，即使是低到中等强度，也有益于肠道菌群。这一原因可能是运动不足会影响肠道动力，肠道动力存在障碍时，食物推进速度减慢，细菌在肠道内滞留时间过长、大量繁殖，也会造成肠道菌群失调。
避免熬夜
细胞（Cell）杂志一项2017年发表的研究显示，肠道微生物群的组成和活性像生物钟一样有昼夜节律。肠道微生物群在一天当中会随时间而变化。睡眠不足、轮班工作和进食太晚等都会扰乱肠道菌群的日常活动，对宿主可造成危害。
2016年的一项研究首次探索了短期睡眠剥夺对肠道菌群组成的影响，研究在9例受试者中比较了两晚睡眠剥夺（每晚剥夺大约4小时）和两晚正常睡眠（8.5小时）之间的差异。两晚睡眠剥夺可引起肠道菌群的微妙变化，导致一些与体重增加、肥胖、2型糖尿病和脂肪代谢有关的细菌丰度增加。
保持稳定的心态
压力同样会导致肠道群的紊乱，使肠道有益菌减少。一项刊登在国际杂志《脑行为研究》（BehaviouralBrain Research）上的研究报告发现，心理压力会改变叙利亚仓鼠的肠道菌群。例如母子分离、拥挤和热应激等，都能减少肠道菌群多样性，影响肠道菌群组成，导致一些潜在的有害菌增加，有益菌减少。
一项研究观察了压力对23位大学生的肠道菌群的影响，发现期末考试相关的压力可导致肠道中益生菌显著减少。美国哥伦比亚大学发表的一项研究也显示，患有慢性疲劳综合征的人同时也患有肠道菌群紊乱。因此，放松心态，笑对生活，不要让焦虑成为影响健康的拦路虎。
肠道菌群是人体免疫的一道重要防线，希望大家避免乱用药、保持良好的生活习惯，让治疗事半功倍！
