角蛋白16 , I型;先天性肺炎1;角化病

KRT16属于一大类酸性I型角蛋白，它们与碱性II型角蛋白相互作用形成上皮细胞的8 nm细胞骨架丝。I型和II型角蛋白均具有介导角蛋白相互作用的300多个氨基酸的中央α-螺旋结构域。KRT16在大多数分层的鳞状上皮细胞中组成性表达，但仅在过度增殖过程中在表皮中短暂表达（Albers和Fuchs（1987）和Rosenberg等人（1988）总结）。

细胞遗传学位置：17q21.2
基因座标（GRCh38）：17：41,609,777-41,612,766

▼ 克隆和表达
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Rosenberg等（1988）获得了包含人K16基因的基因组克隆。预测的472个氨基酸的K16蛋白包含一个大的α-螺旋结构域。Northern印迹分析在培养的人表皮细胞和鳞状细胞癌细胞系中检测到1.6-kb的K16转录本。通过SDS-PAGE，K16的表观分子量为48kD。

Paladini等（1995）通过对从培养的原代人表皮角质形成细胞提取的总RNA应用RT-PCR克隆了角蛋白16。KRT16 cDNA编码一个推定的473个氨基酸，分子量为48 kD。该蛋白与I型角蛋白KRT14（148066）和KRT17（148069）具有很强的序列同源性。

Langbein等（2005年）检查了外分泌汗腺和足底表皮中几种角蛋白的表达。在汗腺中，KRT16在整个导管区域以及腺体较深的分泌物中表达。在足底表皮中，KRT16仅在基底层和下部基底上层表达。

▼ 基因结构
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Rosenberg等（1988）确定KRT16基因包含8个外显子。

▼ 测绘
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Rosenberg等（1988）将KRT16基因定位于17号染色​​体（1991）指出，KRT14和KRT16基因，以及尚未表征的角蛋白基因，已经定位于染色体17q12-q21。位于染色体17p12-p11的另一组基因包含KRT16的非功能基因和KRT14的2个基因，其中至少有1个是假基因。

▼ 分子遗传学
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McLean等人在Jadassohn-Lewandowsky型先天性肺炎的偶然病例中（PC1; 167200）（1995）确定了角蛋白16的螺旋起始肽中的leu132 -pro突变（148067.0001）的杂合性。

KRT16的螺旋起始基序（HIM）是中央α-螺旋杆结构域起始处约20个氨基酸的短序列，其序列在所有I型或酸性角蛋白中均保守。已发现角蛋白中最强的显性阴性突变是该序列或杆结构域末端的等同序列螺旋终止基序的错义（或偶尔的读框内缺失）突变（McLean，1997）。KRT16的螺旋起始基序为KVTMQNLNDRLASYLDKA。角蛋白研究者的实践是通过在螺旋1A结构域中受影响的氨基酸数量来指代突变。因此，可以将要鉴定的第一个突变（148067.0001）命名为leu132-pro-或leu15-pro-。

Shamsher等（1995）在所述KRT16基因（的螺旋起始区鉴定的突变148067.0002 - 148067.0003）在2-局灶性nonepidermolytic掌跖角化病（FNEPPK1;无关家庭613000）。这些突变在光学或电子显微镜下似乎未引起表皮溶解，这可能反映了来自其他主要类型的角蛋白的“过度增生”或“产生增粘作用”的角蛋白在功能，组装或相互作用方面的差异。

McLean（1997）指出，Shamsher等人研究了2个家族（1995年）有轻微的指甲改变，类似于先天性肺炎的严重程度。McLean（1997）得出结论，除了掌plant角化皮之外，指甲营养不良的表达不依赖于特定的突变，因为已经发现在大型家庭中这种差异很大。在所有角蛋白疾病中，即使在具有相同突变的人中，表型似乎也有很大差异，因此可能还有修饰基因和/或环境影响尚待确定。

Smith等人在一个拥有经典PC1的父子和一个患有轻度局灶性NEPPK的3代家庭中（2000）确定了杂合突变（L124R; 148067.0007）和复杂的缺失（148067.0011）分别位于KRT16基因中。作者指出，删除删除了一个K16螺旋终止基序，出乎意料地导致了一个相对温和的表型。在培养的上皮细胞中的研究表明，由错义和缺失突变产生的K16聚集体在形态上存在差异。此外，L124R突变似乎导致内源性丝状网络完全崩溃，而在表达缺失的细胞中发现了一些残留的丝状角蛋白，这意味着与蛋白相比，缺失的K16可能无法通过显性负干扰破坏角蛋白丝。 L124R突变。

史密斯等（2005）从国际Pachyonychia Congenita研究登记处鉴定出30个先证者中的角蛋白突变，包括8名KRT16基因突变的患者（参见例如148067.0001至148067.0003和148067.0012）。Smith等人，注意到由相同密码子的突变或由不同先证者的相同突变引起的表型变异（参见例如148067.0003）（2005年）建议，遗传和环境因素的组合可能参与确定角蛋白疾病的整体临床表型。

杜等人在中国先天性肺气管炎的母女中（2012）确定了KRT16错义突变的杂合性（N125G; 148067.0013）。母亲除了掌plant角化病外，还患有严重的趾甲肥大性营养不良，而她的5岁女儿仅表现出局灶性足底角化病。

▼ 等位基因变异体（13个示例）：
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.0001 PACHYONYCHIA CONGENITA 1
KRT16，LEU132PRO
McLean等人在Jadassohn-Lewandowsky型先天性肺炎的偶然病例中（PC1; 167200）（1995年）确定了角蛋白16的螺旋起始基序中的leu132-pro（L130P）突变的杂合性。此突变的替代名称是L15P。

Smith等人在先天性肺炎的两个先证者中发现了这一点（2005）确定了在KRT16基因的c.395T-C转换的杂合性，导致L130P替换。

.0002 PALMOPLANTAR KERATODERMA，NONEPIDERMOLYTIC，FOCAL 1
KRT16，ARG127CYS
史蒂文斯（Stevens）等人先前研究的具有局灶性非软解性掌plant角化病（FNEPPK1; 613000）的4代家族中（1994），其中受影响的个体也有卵泡和生殖器过度角化，Shamsher等（1995）确定了在KRT16基因的arg127对cys（R127C）替换在1A结构域的螺旋起始基序的高度保守的残基的杂合性。在未受影响的家庭成员或20名对照中未发现该突变。此突变的替代名称是R10C。

在散发FNEPPK的患者中，Smith等人（2005）确定了在KRT16基因的c.379C-T转换的杂合性，导致R127C替换。患者表现出掌plant角化病，无指甲改变或口腔损伤。

.0003 PALMOPLANTAR KERATODERMA，NONEPIDERMOLYTIC，FOCAL 1
PACHYONYCHIA CONGENITA 1，包含
KRT16，ASN125SER
在父亲和女儿患有局灶性非软解性掌plant角化病（FNEPPK1; 613000）的同时，他们还患有滤泡性和生殖器性角化过度，Shamsher等人（1995）确定了在KRT16基因中在1A结构域的螺旋起始基序中高度保守的残基上的asn125-to-ser（N125S）取代的杂合性。在20个对照中未发现该突变。此突变的替代名称是N8S。

Smith等人在2个先证者中，有1个来自先天性肺炎支原体家族（PC1; 167200），有1个来自FNEPPK家族（2005年）确定了KRT16中c.374A-G过渡的杂合性，导致N125S取代。PC家族的先证者在20个指甲中的17个中表现出典型的肥厚性指甲营养不良，而FNEPPK家族的先证者则没有指甲增厚，并且只出现了少量的碎片出血。

.0004 PACHYONYCHIA CONGENITA 1
KRT16，3-BP DEL，NT388
史密斯等人在偶发的先天性肺气管炎病例中称为Jadassohn-Lewandowsky型（PC1; 167200）（1999）确定了KRT16基因的3 bp删除（c.388del3）的杂合性，导致ser130的删除。他们使用基因组PCR系统，使用CVS材料对该疾病进行了首次产前诊断，并正确预测了正常胎儿。

.0005 PACHYONYCHIA CONGENITA 1
KRT16，ARG127PRO
Smith等人在荷兰血统的先天性肺炎支原体家族中被称为Jadassohn-Lewandowsky型（PC1；167200）（1999年）使用一种新颖的长距离PCR策略消除了KRT16假基因的扩增，确定了KRT16基因中的杂合c.380G-C转化，从而导致arg127-pro（R127P）氨基酸变化。此突变影响了KRT16多肽的1A螺旋结构域。

.0006 PACHYONYCHIA CONGENITA 1
KRT16，GLN122PRO
Smith等在匈牙利血统性先天性一族（PC1; 167200）中（1999年）使用一种新颖的长距离PCR策略消除了KRT16假基因的扩增，确定了KRT16基因中杂合的c.365A-C转化，导致gln122-to-pro（Q122P）氨基酸改变。此突变影响了KRT16多肽的1A螺旋结构域。

.0007 PACHYONYCHIA CONGENITA 1
KRT16，LEU124ARG
Smith等人在患有先天性肺炎的父亲和儿子中（PC1；167200）（2000）确定了KRT16基因中的c.371T-G转化的杂合性，导致在K16多肽的1A结构域中的leu124-arg（L124R）取代。在50个无关的对照中未发现该突变。突变体K16在PtK2上皮细胞系中的表达导致内源性角蛋白细胞骨架完全塌陷成密集的聚集体。

.0008 PACHYONYCHIA CONGENITA，晚期发病
KRT16，LYS354ASN
Connors等人在一个患有先天性先天性肺炎（PC1；167200）的女孩中（2001）报道了在KRT16多肽的中央2B结构域中的lys354-to-asn（K354N）突变。氨基酸取代是由外显子6中的c.1062A-T转化产生的。作者指出，这是首次在除KRT14以外的角蛋白中此位置描述了一个突变。2B区的KRT14突变（例如148066.0005和148066.0012）导致表型更温和。目前尚不清楚突变的位置是否足以解释迟发性PC表型。

.0009 PACHYONYCHIA CONGENITA 1
KRT16，MET121THR
Terrinoni等人在散发先天性先天性气管炎1（PC1; 167200）的患者中（2001）报道了从c.362T-C过渡产生的KRT16蛋白的met121-thr（M121T）突变。1A结构域中的这种突变也称为M4T。

.0010 PACHYONYCHIA CONGENITA 1
KRT16，LEU128GLN
Terrinoni等人在散发先天性先天性气管炎1（PC1; 167200）的患者中（2001）报道了从c.383T-A转换引起的KRT16蛋白中的leu128-to-gln（L128Q）突变。1A结构域中的这种突变也称为L11Q。

.0011 PALMOPLANTAR KERATODERMA，NONEPIDERMOLYTIC，FOCAL 1
KRT16，23-BP DEL，NT1244和1-BP DEL，1270G
在具有轻度局灶性非软解性掌足角化性皮肤病（FNEPPK1; 613000）的3代家庭中，Smith等人（2000）确定KRT16基因第6外显子复杂缺失的杂合性，涉及23 bp缺失（c.1244del23）和下游1 bp缺失（c.1270delG），导致8个残基的缺失。 K16多肽的保守螺旋终止基序（HTM）中2个残基的取代。PtK2上皮细胞系中缺失的K16的表达产生的聚集体大于L124R突变所见的聚集体（148067.0007），并以丝状形式看到一些残留的内源性角蛋白，这表明缺失突变可能会使突变体K16蛋白较少能够整合进并破坏内源性网络，从而产生较温和的表型。

.0012 PACHYONYCHIA CONGENITA 1
KRT16，ASN125ASP
Smith等人在患有严重肥大的指甲营养不良的先证者中，这种营养不良会影响手和脚（PC1；167200）（2005）确定了KRT16基因的c.373A-G过渡的杂合性，导致在高度保守的1A结构域的螺旋起始基序中从asn125到asp（N125D）取代。

.0013 PACHYONYCHIA CONGENITA 1
KRT16，ASN125GLY
Du等人在一名36岁的先天性肺炎的中国妇女中（PC1; 167200）（2012年）确定了KRT16基因中c.373_374AA-GG过渡的杂合性，导致在1A杆结构域中从asn125转变为gly（N125G）。先证者的脚趾甲和掌plant角化病严重患有肥厚性指甲营养不良，而她的5岁女儿（也携带这种突变）在压力点仅表现为局灶性足底角化过度，没有指甲或手受累。两名患者均报告手脚多汗症。在未受影响的家庭成员或100个对照中未发现该突变。