念珠状毛发

患有monilethrix的人出生时头发正常，但在生命的最初几个月内会发展出脆弱而脆弱的头发，容易断裂并产生不同程度的营养不良性脱发。最温和的形式仅涉及头皮的枕骨区；但是，严重的情况下也可能涉及到眉毛，睫毛和第二性征。在这些患者中，以头皮，颈项，上臂和大腿的伸肌表面为好发的滤泡性角化病也是一个特征。光学显微镜检查是诊断性的，可发现正常厚度的椭圆结和间断的颈缩（节间），毛发容易折断。随着时间的推移可能会自发改善，尤其是在青春期和怀孕期间，Zlotogorski等，2006）。

Monilethrix样先天性睾丸下垂病的常染色体隐性形式（见607903）是由DSG4基因的突变引起的（607892）。常染色体隐性隐性Monilethrix的临床症状比显性隐性虹膜更严重，头皮，身体和四肢的脱发更为广泛，并且涉及四肢和脐周区域的丘疹性皮疹（Zlotogorski等人，2006年）。

monilethrix一词源于拉丁语的项链和希腊语的头发（Schweizer，2006年）。

Phenotype-Gene Relationships

有证据表明monilethrix是由毛发皮质角蛋白基因KRTHB1（KRT81; 602153），KRTHB6（KRT86; 601928）和KRTHB3（KRT83; 602765）中的杂合突变引起的。

▼ 临床特征
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Salamon和Schnyder（1962）回顾了以前报道的4个常染色体显性Monilethrix分离的瑞士家庭的临床发现。

发育不全可能是表现。下肢发育不全的程度因患者和患者而异。滤泡性角化过度是一致的特征。在微观上，头发是串珠的。串珠是轴周期性变窄的结果，结点之间的距离大约为0.7 mm（Ito等，1984）。

monilethrix的表达是可变的；在轻度情况下，营养不良的头发可能仅限于枕骨，但受更严重影响的个体几乎完全脱发。在某些情况下，脱发会持续一生。在另一些国家，明显正常的头发长大可能发生在青春期或怀孕期间。希利等（1995）回顾了这种疾病中的串珠现象。已经表明，周期性不是昼夜的，并且在孤立卵泡中不是周期性的。在温和的情况下，需要仔细检查以确认是否存在一些典型的串珠毛发。滤泡性角化病以及某些家庭（Heydt，1963年），指甲缺陷是相关的。对受影响的毛干的电子显微镜研究表明，在淋巴结和节间区域，毛干的皮层的微原纤维结构存在缺陷，富含半胱氨酸的材料无定形团块。因此，毛干结构蛋白的基​​因被认为是monilethrix中致病性缺陷的候选基因。头发的主要结构蛋白是相对富含半胱氨酸的“硬”角蛋白，也存在于指甲中。

温特等（2000年）报道了法国人的3代家族，其中常染色体显性遗传了monilethrix。先证者从2个月大开始表现为弥漫性睾丸下垂和甲状营养不良。头发的显微镜检查显示出典型的串珠或营养不良的头发。她还患有毛发角化病。在11岁时，她仍然患有毛囊发育不全，部分再生长。她患病的父亲患有中等毛发不足，头发少。受影响的大多数家庭成员在脱掉最初的头发后都出现了毛发过少的现象，然后因头发的生长而出现了个体差异。遗传分析确定了KRT86基因的杂合突变（601928.0006）。

Van Steensel等（2015年）报道了一个荷兰兄弟姐妹（患者3和4）和一个比利时男孩（患者5），他们在KRT81基因中存在monilethrix和突变（请参阅分子遗传学）。这位27岁的哥哥的头发和脱发脆弱，从小就抱怨上臂和双腿的皮肤“粗糙”。皮肤镜检查显示出明显的发干串珠，这在光学显微镜下得到了证实。他的颈部，上臂，肘部和大腿上部有滤泡性角化过度。他的妹妹的表型较轻，枕骨秃顶，余下的头发呈珠状，肘部轻度滤泡性角化过度。据报道其父母的头发正常，但无法接受检查，据说其祖母的头发很短。2岁的比利时男孩，她的母亲和她的双胞胎姐姐也受到了影响，枕部脱发，剩余的头发短而脆，他还表现出滤泡性角化过度。对男孩和母亲的皮肤镜检查发现串珠与monilethrix的诊断相符。

▼ 测绘
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Spence等（1979年）发表了来自1个家庭的30位受测成员的连锁数据的摘要。大多数已知病例是欧洲血统，但已经描述了印度血统（Bajaj等，1978）和阿拉伯血统（Schaap等，1982）。后者的血统书与父母双方均享有同居关系。在8个受影响的同胞中，有些很可能是纯合子，但是“对2个不同的表型组的区分……并不明显。”

Renwick和Izatt（1988）分析了2个无关的苏格兰亲戚。唯一的阳性lod得分是IGHG基因座（在theta = 0.15处为0.42）。Spence等（1979）发现PI（107400）的弱阳性lod得分，与14q上的IGHG（147100）密切相关。

像细胞角蛋白（参见139350）一样，头发角蛋白具有酸性和碱性形式（配对的角蛋白形成异二聚体，然后凝结形成中间的细丝。）至少一个酸性人发角蛋白（601077）对应到17q12 -q21的I型角蛋白基因簇，至少一个碱性人发角蛋白（148040）对应到在12q13对应的II型星团（Rogers等，1995）。

在2个常染色体显性遗传性Monilethrix家族中，Healy等人（1995）排除了与17q上的I型角蛋白基因簇的连锁，但表明该疾病与12q上的II型角蛋白簇紧密相连，在那里发现了基本的毛细胞角蛋白的基因。在θ= 0.0时，与D12S96连锁的组合最大lod得分为12.27。作者指出，这是人类原发性头发疾病的首个图谱，并且是暗示疾病中头发和指甲的“硬”角蛋白存在缺陷的第一个证据。Healy等人研究的一个家庭（1995）是1910年以来数次报道的苏格兰人家庭（Cranston Low，1910 ; Tomkinson，1932 ; Alexander and Grant，1958））。第二个家庭显然没有血缘关系，起源于爱尔兰。枕骨和一些肢体上存在卵泡性角化病。此外，有5例具有营养不良的指甲，包括屈管，层状裂口和脆性。

史蒂文斯等人使用微卫星标记在17q12-q21和12q11-q13侧接角蛋白基因簇（1996年）证明了在monilethrix谱系中链接到包含II型角蛋白簇的12号染色体区域。在2个新家庭中，Birch-Machin等人（1997年）同样在12q13将monilethrix对应到II型角蛋白基因簇。在一个家庭中，这种疾病仅在12例中的4例中表现为颈部，肘部和膝盖的滤泡性角化病，而没有任何临床或历史上的头发异常现象。在该亲属中也观察到在专心携带者中不渗透。

▼ 分子遗传学
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温特等（1997）等人在一个4代英国家庭中发现了glu413-to-lys突变（E413K; 601928.0001），它们被称为HB6，该家族与先前与12q13相关联的4代monilethrix以及3名无关的孤立monilethrix患者。在具有较温和可变表型的monilethrix的3代法国家庭中，他们在HB6的同一谷氨酸密码子中检测到另一个杂合点突变（E413D；601928.0002）。这些突变是头发角蛋白与头发疾病有关的第一个直接证据。

温特等（1998）指出，对5个monilethrix家族和4个单例患者的实验室调查表明，携带最普遍的HB6突变的患者，E413K（601928.0001），在枕骨区和颈后部均发展为营养不良性营养不良和滤泡性角化过度。出生后第一年内的脖子。通常，这些状况一直持续到成年，而头发生长的本质改善代表了一个不寻常的发现。在所有情况下，可以通过光学显微镜检查轻松诊断出念珠状的头发。相反，在那些受感染的成员表现出HB6 E413D突变，HB1 E413K突变的谱系中，观察到该疾病明显的家族内表型变异（602153.0001），或者观察到HB1 E402K突变（602153.0002）。

Van Steensel等（2005）研究了3例monilethrix患者，确定了1例KRTHB3突变（E407K; 602765.0001），另一例（E402K; 601928.0003）鉴定了KRTHB6突变，第三例患者未鉴定出KRTHB1，KRTHB3或KRTHB6突变。作者指出，在KRTHB3中受影响的残基glu407与KRTHB1和KRTHB6基因中的glu402等效（分别参见602153.0002和601928.0003），这是引起monilethrix突变的热点。

Celep等人在一个带有monilethrix的近亲土耳其家庭中，包括3个世代中的11个受影响成员（2009年）进行连锁分析，在标记D12S390上获得的最高lod得分仅为1.7（θ= 0.0），而模拟基因型的预期最大得分为4.6。筛选KRTHB6基因的第7外显子显示在所有受影响的家庭成员中E402K突变（601928.0003）是杂合的。作者强调指出，在一个血缘率很高的国家中，很难绘制出杂合症的图谱。

van Steensel等在荷兰家庭（患者3和4）和比利时家庭（患者5）中患有monilethrix（2015年）分析了KRT81，KRT83和KRT86基因，并确定了比利时家庭受影响成员中先前报道的KRT83中E407K突变（602765.0001）的杂合性，以及受影响荷兰人中KRT83基因的其他错义突变同胞（E418K; 602765.0002）。作者注意到KRT83中E418K的变化等同于先前报道的KRT86（E413K; 601928.0001）和KRT81（E413K; 602153.0001）基因中与monilethriX染色体连锁的突变，作者得出结论，E418K变异可能是致病的。Van Steensel等（2015年）还分析了一个大型4代委内瑞拉家庭（有患者monilethrix）的3个基因，并鉴定了其中2个基因的突变：与疾病完全隔离的KRT86基因中的L409P替代以及R408C变异在2位受影响的个体和2位未受影响的个体中发现的KRT81的意义尚不清楚。此外，作者在患病的5岁法国男孩（患者6）中发现了KRT86基因的从头L410P突变。