前列腺癌

有证据表明许多基因与该肿瘤的起源和/或进展有关。

前列腺癌易感性的遗传异质性

Phenotype-Gene Relationships

参见HPC1（601518），与染色体1q25上RNASEL基因的变异有关；HPC2（614731），与染色体17p12的ELAC2基因（605367）的变异有关；HPC3（608656），对应到染色体20q13；HPC4（608658），对应到染色体7p11-q21；HPC5（609299），对应到3p26染色体; HPC6（609558），对应到22q12号染色体；HPC7（610321），对应到染色体15q12；HPC8（602759），对应到染色体1q42.2-q43；HPC9（610997），与染色体17q21-q22上的HOXB13基因（604607）的变异有关；HPC10（611100），对应到8q24号染色体；HPC11（611955），对应到染色体17q12; HPC12（611868），与2p15染色体上EHBP1基因（609922）的变异有关；HPC13（611928），与染色体10q11上MSMB基因（611928）的变异有关；HPC14（611958），对应到11q13染色体; HPC15（611959），对应到19q13染色体; HPCX1（300147），对应到Xq27-q28染色体；和HPCX2（300704），对应到染色体Xp11。

在前列腺癌肿瘤中已经发现几种基因的体细胞突变，包括PTEN（601728），MAD1L1（602686），ATBF1（ZFHX3; 104155）和KLF6（602053）。

EPHB2基因的体细胞突变（600997）与对前列腺癌/脑癌的易感性有关（603688）。

前列腺癌侵略性定量性状基因座（HPCQTL19；607592）已被定位到染色体19q。

另请参阅分子遗传学。

▼ 临床特征
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前列腺癌的侵袭性差异很大。有些肿瘤会发展成侵袭性的，可能威胁生命的疾病，而另一些则在个人的余生中保持潜伏。

▼ 遗传
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通过研究伍尔夫（1960） ，炮等（1982），Meikle等（1985）和其他人提出家族因素在前列腺癌中的重要性。

Steinberg等（1990）研究了691名患有前列腺癌的男性及其640名配偶的亲属的前列腺癌发生率。在15％的病例中，但只有8％的对照者是患前列腺癌的父亲或兄弟（P小于0.001）。父亲或兄弟患病的男性患前列腺癌的可能性是无亲属患病的男性的两倍。随着患病家庭成员数量的增加，患病风险呈上升趋势，例如，患有2个或3个一级亲属的男性患前列腺癌的风险分别增加了5倍和11倍。卡特等（1992）在691个前列腺癌家庭中发现，先证者疾病的早期发作也是风险的重要决定因素。复杂的隔离分析得出的结论是，通过罕见的（q = 0.0030）高风险等位基因的常染色体显性遗传可以最好地解释家庭聚类，从而导致前列腺癌的早发。携带者的前列腺癌累积风险估计值显示等位基因高度渗透。到85岁时，预计88％的携带者会感染前列腺癌，而非携带者中只有5％。孪生研究支持存在重要的遗传因素（Walsh，1992）。

为了确定家族病史是否与参加医院筛查门诊的未选男性群体中前列腺癌患病率增加相关，Narod等人（1995年）在魁北克市地区的6390名年龄在50至80岁之间的男性中，询问了患前列腺癌的亲属。在这6390名男性中，有1563名（24.5％）的男性通过直肠检查或血液检查呈阳性，前列腺特异性抗原（APS; 176820））。在6,390名男性中，有264名患有前列腺癌（4.13％）。那些具有一级相对影响的男性的患病率增加（患病率= 6.7％；相对危险度= 1.72，而没有一级相对影响的男性；患病率= 3.89；相对危险度= 1.00）。相对危险度的增加大部分是由患病兄弟造成的（患病率= 10.2％；相对危险度= 2.62； P = 0.0002）。

Schaid等（1998年）对5486名在梅奥诊所接受根治性前列腺切除术的男性进行了家族史癌症调查，以临床定位的前列腺癌。4,288名男性回答了调查。解释家族聚集的最合适模型是罕见的常染色体显性遗传基因，当先证者被诊断为60岁以下时，该模型最合适。该模型预测，人群中易感基因的频率为0.006，到85岁时，该基因的携带者患前列腺癌的风险为89％，非携带者为3％。研究表明遗传异质性。其他表明遗传复杂性的证据包括，与父母相比，先证者的兄弟们经年龄调整后的前列腺癌风险显着升高。

崔等（2001年）对来自澳大利亚的1,476名前列腺癌男性患者的数据进行了单位和两位隔离分析，这些男性被诊断为70岁以下并通过人口登记在澳大利亚与兄弟，父亲以及母系和父系直系叔叔一起确定。即使排除直系叔叔，所有2座位模型都比单座位模型具有更好的拟合度。最合适的遗传模型包括以遗传形式遗传的增加的风险，在乘法时，年龄较小，更大；以隐性遗传或X连锁遗传的风险，以乘法计算，到较大年龄，则更大。到80岁年龄段的主导作用约为70％，而隐性和X连锁效应则实际上为100％。

Nieder等（2003年）建议遗传咨询可以量化发展为前列腺癌的主要危险因素，包括积极的家族史和非裔美国人种族。增加患前列腺癌的家族性风险的因素是亲戚之间的亲属程度，受影响亲属数量以及发病亲属的发病年龄提前（50岁以下）。基因测试可能有助于改变风险，但在撰写本文时，Nieder等人（2003年）建议仅在设计合理的研究背景下进行基因检测，该研究将确定特定突变的渗透率和基因型与表型的相关性。即使没有基因检测，具有前列腺癌家族史的非洲裔美国人和40岁以下的男性也可能会选择通过前列腺特异性抗原和直肠指检进行筛查。

Valeri等（2003年）指出最近的连锁分析已检测出至少8个前列腺癌易感基因，提示复杂的遗传和遗传异质性。他们对691例前列腺癌患者进行了隔离分析，这些患者是从3家法国医院招募的，并且在诊断，临床阶段或家族史方面未选择年龄。使用包括在REGRESS程序中的逻辑风险回归模型进行隔离分析，该模型可以适应主要的基因效应，任何来源的残余家族依赖性（遗传和/或环境）和协变量，同时还包括生存分析概念。分离分析显示证据表明常染色体显性基因（等位基因频率为0.03％）分离，并具有兄弟兄弟依赖​​性。在具有高风险基因型的受试者中，到85岁时，估计的前列腺癌累积风险在父亲世代中为86％，在先证者世代中为99％。该研究支持了具有高渗透率的稀有常染色体显性遗传基因的孟德尔遗传模型，并证明了其他遗传和/或常见同胞环境因素也参与了前列腺癌家族性聚类。

Pakkanen等（2007年）在557个早发和989个晚发核芬兰家庭的2个队列中进行了隔离分析，这些父亲的父亲在组织学上已确认前列腺癌。他们的发现表明，芬兰人口中前列腺癌的遗传可以通过孟德尔隐性模型得到最好的解释，该模型具有显着的父系回归系数，这表明多基因多因素成分。

▼ 测绘
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为了调查涉及前列腺癌侵袭性变异的遗传因素，Witte等（2000年）使用反映肿瘤组织学的Gleason评分，对513个患有前列腺癌的兄弟进行了全基因组连锁分析，以此作为对前列腺癌侵袭性的定量度量。据他们所知，这是第一次在全基因组扫描中直接研究了前列腺癌侵袭性的度量指标作为定量特征。在5q，7q和19q上找到了候选区域（请参阅607592）。

Gibbs等（2000年）在全基因组扫描中发现了多个部位与前列腺癌易感性相关的证据。各种因素导致的分层似乎增加了鉴定相关基因的机会。

Ostrander和Stanford（2000）综述了对前列腺癌基因的搜索。Peters和Ostrander（2001）列出了16个定位的前列腺癌易感基因座和候选基因的细胞遗传学位置列表。

Oba等（2001）研究了在前列腺癌中经常在染色体8p上观察到的杂合子缺失（LOH）的重要性。通过在42例前列腺癌中进行荧光原位杂交（FISH），他们发现在29个（69％）肿瘤中8p上至少有1个基因座缺失。在晚期前列腺癌中观察到比在局部前列腺癌中在8p21.2-p21.1上明显更高的缺失频率。他们得出的结论是8p22-p21.3的缺失在肿瘤分化中起重要作用，而8p21-2-p21.1的缺失在前列腺癌的进展中起重要作用。

徐等（2001年）对159个遗传性前列腺癌家族中的50个微卫星标记进行了系统的跨1号染色体连锁的评估，包括Smith等人在原始报告中分析的79个家族（1996年）描述了HPC1连锁。这项新研究的结果与遗传性前列腺癌的异质性以及该疾病在1号染色体上存在多个基因座是一致的。

戈达德等（2001年）检测到前列腺癌的3个位置附近的连锁：1q24-q25、1q42.2-q43和Xq12-q13附近的AR（313700）位点。其他六个位置的lod得分均大于2.5。

徐等（2001）用遗传标记的前列腺癌的159个家系中的8个p的24个标记进行了连锁分析。在平均诊断年龄大于65岁的79个家庭中，观察到等位基因共享lod得分为2.64（P = 0.0005）。值得注意的是，本研究中分析的少数（11个）阿什肯纳兹犹太谱系对这种联系的贡献不成比例。在病例受试者和未患病对照受试者中进行了遗传性前列腺癌先证者的突变筛查和关联分析，以寻找一个假定的前列腺癌易感基因，他们称为PG1，该基因先前位于8p22-p23区（PG1已由Daniel Cohen在Geneset进行的基于单倍型的关联研究中克隆，仅在1999年8月31日的美国专利中进行了描述。）徐等（2001年）得出的结论是，对PG1和该区域其他候选基因的评估似乎是有必要的。

Cancel-Tassin等（2001）研究了与南欧和西欧的64个家庭中的HPC1，HPC8，CAPB和HPCX基因座相关的证据，其中至少3个患前列腺癌。没有发现与HPC1，CAPB或HPCX有关联的明显证据。观察到有利于与HPC8连锁的结果，同质性分析给出了与此地点连锁的家族的估计比例，最高可达50％。

Schaid等（2004年）比较了在167个家庭的467名患有前列腺癌的男性中使用微卫星与使用SNP进行的前列腺癌易感基因座的基因组连锁扫描。发现6号染色体（4.2）和12号染色体（3.9）的lod得分最高，但由于仅出现在染色体的最末端，因此难以解释。SNP标记提供的最大收益是连锁信息含量的大幅增加，SNP的平均信息含量为61％，而微卫星标记的平均信息含量为41％。

巴黎等（2004年）使用阵列比较基因组杂交（aCGH）分析了64位前列腺癌患者（其中一半有术后复发）的队列。对aCGH谱图的分析揭示了许多重复的基因组拷贝数畸变。在8p23.2时的特定损失与晚期疾病有关，而在11q13.1处的获益被发现可预测术后复发，而与阶段和等级无关。此外，与一组孤立的转移瘤进行比较后发现，大约有40个与转移潜能相关的候选标志物。作者提出，这些基因座的拷贝数畸变可以定义转移基因型。

徐等（2005）对269个前列腺癌家族进行了全基因组连锁分析，涉及至少5个受影响的成员，并在22q12发现了显着连锁（lod得分3.57； HPC6；609558）。他们还发现这些家庭的1q25、8q13、13q14、16p13和17q21有“建议性”联系（得分为1.86或更高）。在606名平均年龄在65岁以下的前列腺癌家庭中，发现了4个其他暗示性联系：3p24、5q35、11q22和Xq12。

托马斯等（2008），在前列腺癌的全基因组关联研究（GWAS）中，确认了3个先前报道的基因座：8q24（HPC10; 611100）的2个孤立SNP和17q（HPC11; 611955）的HNF1B（189907）的1个。另外，染色体7、10（2个基因座）和11（HPC14；611958）上的基因座非常重要。基因座在染色体10（参见HPC13，611928）包括MSMB（157145），其编码的β-microseminoprotein，精液的主要成分和所提出的前列腺癌生物标志物，和CTBP2（602619），具有抗细胞凋亡活性的基因。7号染色体上的基因座在JAZF1（606246），一种转录抑制子，通过染色体易位融合至子宫内膜癌中的SUZ12（606245）。在显示出高度暗示关联的9个基因座中，有4个最适合隐性模型并包括候选易感基因：CPNE3（604207），IL16（603035）和CDH13（601364）。研究结果指出，多个基因座具有与前列腺癌易感性相关的中度影响，这些基因一起在将来可能会预测某些个体的高风险。

Eeles等（2008年）进行了全基因组关联研究，使用了来自1854名60岁或之前被诊断为临床检测到的前列腺癌或有家族病史的人的血液DNA样本，以及1,894名低前列腺特异性抗原的人群对照（PSA; 176820）浓度（小于0.5 ng / ml）。他们使用Illumina Infinium平台分析了这些样品中的541,129个SNP。使用另外3268例病例和3366例对照确认了最初的推定关联。他们在3、6、7、10、11（HPC14），19（HPC15; 611959）和X染色体上鉴定了7个与前列腺癌相关的基因座。他们确认了先前在8q24（HPC10; 611100）与前列腺癌相关的常见基因座的报道。）和17q（HPC11; 611955）。新确定的基因座中的三个包含候选易感基因：10q11.2上的MSMB（157145），7q21.3-q22.1上的LMTK2（610989）和19q13.4上的KLK3（176820）。

Eeles等（2009年）扩展了Eeles等人的研究（2008）在第二阶段评估有希望的关联，在第二阶段他们对3,650例前列腺癌病例和3,940例对照进行了43671个SNP的基因分型，在第三阶段中涉及21个研究的另外16,229例病例和14,821例对照。除了复制以前的关联，Eeles等人（2009年）在7、2、4、8、11和22号染色体上确定了7个新的前列腺癌易感基因座（P = 1.6 x 10（-8）至P = 2.7 x 10（-33））。最强的关联在11p15染色体，与G / A SNP发现rs7127900（位置2190150;每个等位基因OR = 1.22，95％CI = 1.17-1.27，P = 2.7×10（-33））。

Kote-Jarai等（2011年）扩展了Eeles等人的多阶段全基因组关联研究（2008年，2009年），并报告了第3阶段的结果，其中他们评估了4,574例前列腺癌患者（病例）和4,164例对照中的1,536个SNP。他们通过对前列腺癌协会小组进行的30项研究中的51,311个样本进行基因分型，追踪了10个新的关联信号，以调查基因组（PRACTICAL）财团中与癌症相关的改变。除了复制先前报告的基因座外，他们还在2p11、3q23、3q26、5p12、6p12、12q13和Xq12染色体上鉴定了7个新的前列腺癌易感基因座（p = 4.0 x 10（-8）至p = 2.7 x 10（- 24））。Kote-Jarai等（2011）在TERT（187270）的染色体5p15（rs2242652，p = 4.4 x 10（-11））比先前报道的rs401681和rs2736098（Rafnar et al.，2009）与前列腺癌的关联性更高。Kote-Jarai等（2011年）得出的结论是，已经确定了40多个前列腺癌易感基因座，解释了该疾病约25％的家族风险。

Gudmundsson等（2009年）报道了一项前列腺癌全基因组关联随访研究，并在几个欧洲人群中发现了4种与前列腺癌易感性相关的变体：3q21.3的rs10934853A（OR = 1.12，P = 2.9 x 10（-10））；如HPC10（611100）中所述，在染色体8q24.21上有2个SNP 。和rs8102476 C（赔率比= 1.12，P = 1.6 x 10（-11））在19q13.2上。Gudmundsson等（2009年）还完善了11q13上的先前关联信号（请参阅HPC14，611958）。Gudmundsson等人在冰岛人群中使用22种前列腺癌风险变异进行多变量分析（2009年） 据估计，处于最高风险分布1.3％的携带者罹患该疾病的风险是普通人群的2.5倍。

▼ 细胞遗传学
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Tomlins等（2005年）使用生物信息学方法在异常基因表达的基础上发现候选致癌染色体畸变。两种ETS转录因子ERG（165080）和ETV1（600541）被确定为前列腺癌的异常值。Tomlins等（2005年）确定了前列腺癌组织中TMPRSS2（602060）的5个主要非翻译区与ERG或ETV1的复发性基因融合。通过使用鱼，汤姆林斯等（2005年）证明29个前列腺癌样本中有23个在ERG或ETV1中具有重排。细胞系实验表明，TMPRSS2的雄激素响应性启动子元件介导了前列腺癌中ETS家族成员的过度表达。

Chang等（2006年）进行了2位条件条件连锁分析，以鉴定426个前列腺癌家庭的全基因组扫描中可能的基因-基因相互作用。发现上位性相互作用的暗示证据来自6个基因座：11q13和13q32；22q13和21q22；12q24和16p13；8q24和7q21；20p13和16q21；和5p13和16p12。

Tomlins等（2007）探索了ETV1异常表达在人前列腺肿瘤和前列腺癌细胞系中的机制。他们在具有ETV1异常表达的前列腺肿瘤中鉴定出了以前未知的5抗原融合伙伴，包括前列腺特异性雄激素诱导基因（SLC45A3; 605097）和内源性逆转录病毒元件HERV-K_22q11.23的非翻译区域雄激素抑制基因（C15ORF21; 611314）和强表达管家基因（HNRNPA2B1; 600124）。为了研究ETV1的异常激活，Tomlins等人（2007年）确定了2个具有ETV1离群表达的前列腺癌细胞系。通过不同的机制，两种细胞系中的整个ETV1基因座（7p21）在14q13.3-q21.1处重新排列为1.5 Mb前列腺特异性区域，一种是通过隐秘插入，另一种是通过平衡易位。由于这些重排的共同因素是异常的ETV1过表达，Tomlins等人（2007）在体外和体内概括了这一事件，表明ETV1在良性前列腺细胞和小鼠前列腺中的过度表达赋予了肿瘤表型。对不同类别的ETS基因重排的鉴定表明，通过与组织特异性或普遍存在的基因组位点并置，可以在前列腺癌中激活休眠的癌基因。

Mani等人在雄激素敏感但缺乏TMPRSS2-ERG融合基因的LNCaP前列腺癌细胞中使用双色FISH（2009年）观察到，用AR配体二氢睾丸激素（DHT）刺激60分钟会引起TMPRSS2和ERG基因组基因座之间的接近。该作用取决于AR，因为在雄激素不敏感的前列腺癌细胞系中未诱导相同的接近性。为了确定诱导的邻近性是否促进这些基因融合的形成，Mani等人，J.Med.Chem.，2001，44，2257-2404（2009）用DHT处理LNCaP细胞12小时，然后照射细胞以诱导DNA双链断裂。在25％接受3-Gy辐射处理的克隆中检出了TMPRSS2-ERG融合蛋白，而在1-Gy处理过的克隆中仅检测到2.3％的克隆。Mani等（2009年） 据推测，雄激素信号转导5-和3-prime基因融合伙伴，从而增加基因融合的可能性，当受到导致DNA双链断裂的试剂。

TMPRS22和ERG基因串联排列在21q22号染色体上。TMPRSS2 / ERG融合通常将TMPRSS2外显子1或2连接到ERG外显子2、3或4，这导致ERG转录因子的激活。这种融合将ERG的3个底端着丝粒区与5个底端端粒区分开。该区域的缺失也可能发生。Attard等（2008年）对445例保守治疗的前列腺癌患者的TMPSR22 / ERG基因进行了FISH研究。作者鉴定出一种称为2 + Edel的改变，其特征是TMPRS22 / ERG融合蛋白的重复（检测为3引物ERG序列的重复）和间质性5引物ERG序列的缺失。与具有正常ERG基因座的癌症相比，这种改变在6.6％的癌症中发现，并且与非常差的临床结果相关（25％vs 90％的8年生存率）。带有1个3-prime ERG（1Edel）拷贝的癌症的临床结局没有恶化。这些发现与以下假设相符：由5头TMPRSS2与3头ERG融合导致的ERG过表达可导致癌症进展。Attard等（2008年）提示确定ERG基因状态，包括将TMPRSS2与ERG序列在2 + Edel中的融合重复，可能使前列腺癌分为不同的生存类别。

Berger等（2011年）提出了7种原发性人类前列腺癌及其配对的正常配对物的完整序列。几种肿瘤包含在已知癌症基因之内或附近发生平衡（即“复制中性”）重排的复杂链。在ETS基因融合TMPRSS2 / ERG的情况下，重排断裂点富集在开放的染色质，雄激素受体（AR; 313700）和ERG DNA结合位点附近，但与缺乏ETS融合的肿瘤中的这些区域呈负相关。Berger等（2011年）表明，这一发现暗示了染色质或转录调控与基因组畸变的发生之间的联系。三种肿瘤的重排破坏了CADM2（609938）和4个带有干扰PTEN（不平衡事件），前列腺肿瘤抑制因子或MAGI2（606382）（平衡事件）的事件，该事件之前与前列腺癌的发生无关。Berger等（2011年）得出结论，基因组重排可能源于转录或染色质畸变，并参与前列腺癌的发生机制。

▼ 人口遗传学
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塞德曼等（1985年）估计，美国有9％的白人男性和10％的黑人男性一生都会患上临床前列腺癌。Silverberg（1987）指出，在美国男性中，前列腺癌是最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二大最常见原因。在过去的几年中，美国每年发生超过100,000例前列腺癌病例，其中20,000例发生在65岁以下的男性中。

在加利福尼亚州的洛杉矶县，不同种族的人群之间的前列腺癌发病率存在很大差异：非裔美国人中最高（每千人年116位），非西班牙裔白人中位（每10万人年71位），最低亚洲人中（日本人每100,000人年39个，中国人每100,000人年28个）。

在940名患有前列腺癌的Ashkenazi以色列人中，Giusti等人（2003年）测试了从石蜡切片中获得的3个犹太建国突变的DNA：BRCA1中的185delAG（113705.0003）和5382insC（113705.0018）和BRCA2中的6174delT（600185.0009）。他们估计，在以色列阿什肯纳兹人中，与BRCA突变相关的前列腺癌增加了2倍。没有或没有创始人突变的病例的组织病理学特征之间没有差异，在有或没有创始人突变的病例之间的平均诊断年龄也没有差异。

▼ 发病机理
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Karhadkar等（2004）发现刺猬（见600725）信号通路的活性，在发育模式中起着至关重要的作用，是前列腺上皮再生所必需的，并且持续的通路活化转化了前列腺祖细胞并使它们具有致癌性。升高的通路活性进一步将转移灶与局限性前列腺癌区分开，通路操纵调节了侵袭性和转移。通路活性是响应刺猬配体的内源性表达而触发的，并且依赖于在良性前列腺上皮细胞中不表达的Smoothened（601500）的表达。Karhadkar等（2004年）得出的结论是，监测和操纵刺猬通路的活性可能会大大改善具有转移潜力的前列腺癌的诊断和治疗。

塞利格森等（2005）使用免疫组织化学染色的主要前列腺切除术组织样本，以确定染色的细胞百分比的组蛋白H3（见142780）和H4（见602822）中的5个残基的组蛋白乙酰化和二甲基化。具有相似修饰模式的样品分组确定了患有低度前列腺癌患者的2种具有不同肿瘤复发风险的疾病亚型。这些组蛋白修饰模式是与肿瘤分期，术前前列腺特异性抗原水平和包膜浸润无关的预后指标。因此，塞利格森等（2005年） 得出的结论是，特定组蛋白修饰的广泛变化表明，前列腺癌以前没有描述过的分子异质性，可能是癌症患者广泛临床行为的基础。

罗等（2007）研究了IKK-α（CHUK; 600664）参与前列腺癌及其进展。他们证明，阻止IKK-α激活的突变减慢了前列腺癌的生长并抑制了TRAMP小鼠的转移，后者在前列腺上皮中表达SV40 T抗原。转移减少与转移抑制因子Maspin（154790）的表达升高相关，其消融可恢复转移活性。RANK配体（RANKL; 602642）激活IKK-α）抑制了Maspin在前列腺上皮细胞中的表达，而抑制Maspin转录则需要活性IKK-α的核易位。小鼠和人类前列腺癌中活性核IKK-α的量与转移进程，Maspin表达降低以及表达RANKL的炎性细胞浸润前列腺肿瘤有关。罗等（2007）提出表达肿瘤的RANKL表达细胞导致核IKK-α激活并抑制Maspin转录，从而促进转移表型。

Sreekumar等人将高通量液相色谱和气相色谱质谱联用（2009年）对262份与前列腺癌相关的临床样本（42个组织以及尿液和血浆各110个）中的1,126种代谢物进行了分析。这些无偏态的代谢组学特征能够区分良性前列腺癌，临床局限性前列腺癌和转移性疾病。肌氨酸，一种氨基酸甘氨酸的N-甲基衍生物，被鉴定为差异代谢产物，在前列腺癌进展为转移过程中高度增加，可以在尿液中无创检测到。相对于良性前列腺上皮细胞，浸润性前列​​腺癌细胞系中的肌氨酸水平也增加。甘氨酸-N-甲基转移酶的敲除（606628），一种从甘氨酸生成肌氨酸的酶，可减轻前列腺癌的侵袭。添加外源性肌氨酸或导致肌氨酸降解的酶的敲低，肌氨酸脱氢酶（604455）在良性前列腺上皮细胞中诱导侵袭性表型。雄激素受体（AR; 313700）和ERG（165080）基因融合产物（见165080）协调调节肌氨酸途径的成分。Sreekumar等（2009年）得出的结论是，通过分析前列腺癌进展的代谢组学变化，他们发现肌氨酸是癌细胞入侵和侵略性的潜在重要代谢中介。

Ammirante等（2010年）发现前列腺癌的进展与IKK-α的炎性浸润和激活有关（600664），这通过孤立于NF-κB（见164011）的细胞自主机制刺激转移（Luo等，2007）。）。Ammirante等（2010年）表明雄激素消融引起包括B细胞在内的白细胞浸润退行的雄激素依赖性肿瘤，其中IKK-β（603258）激活导致激活IKK-α和STAT3的细胞因子的产生（102582）增强无激素存活率。

Goldstein等（2010）表明，来自人类原发性良性前列腺组织的基底细胞可以在免疫缺陷小鼠中引发前列腺癌。AKT（164730），ERG和AR在基底细胞中的协同作用概括了人类前列腺癌的组织学和分子特征，基底细胞的缺失和表达PSA和α-甲基酰基辅酶A消旋酶的腔细胞的扩增（AMACR; 604489））。Goldstein等（2010年）得出结论，癌症的组织学特征不一定与疾病的细胞起源相关。

研究小鼠模型，Ku等（2017）证明Rb1（604041）的缺失促进了Pten（601728）突变引发的谱系可塑性和前列腺癌的转移。Tp53的额外损失导致对抗雄激素治疗的抵抗。基因表达谱表明小鼠肿瘤类似于人前列腺癌神经内分泌变体。小鼠和人类肿瘤均表现出表观遗传重编程因子如Ezh2和Sox2的表达增加（184429）。临床相关的Ezh2抑制剂可恢复Ar表达和对抗雄激素治疗的敏感性。Ku等（2017） 结论是，他们的发现揭示了导致前列腺癌进展的基因突变，确定了用于研究前列腺癌谱系可塑性的小鼠模型，并提出了一种表观遗传学方法来扩展对雄激素治疗的临床反应。

Mauffrey等（2019）显示来自中枢神经系统的神经祖细胞表达双皮质素（DCX; 300121）浸润前列腺肿瘤和转移，在其中它们启动神经发生。在前列腺癌的小鼠模型中，脑室下区域（中枢神经系统的神经源性区域）中DCX +神经祖细胞的振荡与血脑屏障的破坏以及DCX +细胞进入循环系统有关。这些细胞然后浸润并驻留在肿瘤中，并可能产生新的肾上腺素能神经元。在前列腺癌的小鼠模型中，DCX +细胞的选择性遗传耗竭抑制了肿瘤发展的早期阶段，而DCX +神经祖细胞的移植促进了肿瘤的生长和转移。在人类中，DCX +神经祖细胞的密度与前列腺腺癌的侵袭性和复发密切相关。

▼ 其他功能
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Faivre等（2020）等人进行了一项药物化学研究，结果发现了ABBV-744，它是一种具有药物样特性的溴结构域和末端外域（BET）家族蛋白的BD2结构域的高效抑制剂。与双溴结构域BET抑制剂诱导的广泛的细胞生长抑制相反，ABBV-744的抗增殖活性主要但不限于限于急性髓细胞性白血病（601626）和表达完整的前列腺癌的细胞系。长雄激素受体（AR；313700）。与双溴结构域BET抑制剂相比，ABBV-744在前列腺癌异种移植物中保留了强大的活性，并显示出更少的血小板和胃肠道毒性。对RNA表达和染色质免疫沉淀的分析和测序结果表明，ABBV-744从含AR的增强子中置换了BRD4（608749），并抑制了AR依赖性转录，与双溴域BET抑制剂相比，对全局转录的影响较小。

▼ 分子遗传学
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使用cDNA微阵列，Dhanasekaran等（2001）检查了超过50个正常和赘生性前列腺标本和3种常见的前列腺癌细胞系的基因表达谱。确定了正常邻近前列腺，良性前列腺肥大，局限性前列腺癌以及转移性，激素难治性前列腺癌的标志性表达谱。Dhanasekaran等（2001）建立了基因和前列腺癌之间的许多关联。他们评估了其中的两个基因，即肝素（142440），跨膜丝氨酸蛋白酶和PIM1（164960），一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在蛋白质水平上使用由700多个临床分层的前列腺癌标本组成的组织微阵列。肝素和PIM1蛋白的表达与临床结局指标显着相关。

为了探索潜在的分子变异，从相对惰性到侵袭性转移性疾病，前列腺癌的临床行为范围广泛，Lapointe等人（2004年）使用包含约26,000个基因的cDNA微阵列，分析了62个原发性前列腺肿瘤以及41个正常前列腺标本和9个淋巴结转移中的基因表达。无监督的分层聚类很容易将肿瘤与正常样品区分开，并根据基因表达的不同模式进一步确定了前列腺癌的3个亚类。在三种亚型中的两种亚型中，高比例和晚期肿瘤以及与复发相关的肿瘤比例过高，其中一种也包括大多数淋巴结转移。为了进一步表征肿瘤亚型的临床相关性，Lapointe等人（2004年）使用免疫组织化学方法在代表一组孤立的225个前列腺肿瘤的组织微阵列上，评估了在肿瘤亚组中差异表达的2个基因的替代标记物。MUC1（158340）的阳性染色是在两个具有“侵略性”临床病理特征的亚组中高表达的基因，与复发风险升高相关（P = 0.003），而AZGP1（194460）的强染色是高表达在第三亚组中，与复发风险降低相关（P = 0.0008）。在多变量分析中，MUC1和AZGP1染色是肿瘤复发的有力预测指标，而与肿瘤级别，分期和术前前列腺特异性抗原水平无关（PSA；176820））。结果表明，前列腺癌可以根据其基因表达模式进行分类。

Barbieri等（2012）对112个前列腺肿瘤和正常组织对的外显子组进行了测序。在包括MED12（300188）和FOXA1（602294）在内的多个基因中鉴定出新的复发突变。

Pritchard等（2016）在692例转移性前列腺癌男性患者中筛选了20种DNA修复基因的生殖系突变，并在82例男性患者中发现了84个致病突变（11.8％）。该频率显着高于局限性前列腺癌男性中这些基因的生殖系突变率（499名男性中为4.6％，p小于0.001）或ExAC浏览器中个体之间的患病率（53,105个人中的2.7％）癌症诊断）。在16个基因中鉴定出致病变异，包括BRCA2（600185）（37名男性； 5.3％）；自动柜员机（607585）（11名男性; 1.6％）; CHEK2（604373）（10名男性;有数据的534名男性中占1.9％）; BRCA1（113705）（6名男性，0.9％），RAD51D（602954）和PALB2（610355）（每3个人中有0.4％）。

与SRD5A2基因在染色体2p23上的关联

Nam等（2001）研究了320名接受前列腺癌评估的男性中SRD5A2基因（607306）的val89至leu多态性（V89L），发现对于具有至少1 V等位基因的男性，调整后的前列腺癌优势比是与具有L / L基因型的男性相比为2.53（95％CI，1.11-5.78； p = 0.03）。当按种族背景分层时，V89L多态性的影响在白人，黑人和亚洲人之间没有差异。Nam等人在另外318名已知前列腺癌的男性队列中（2001年）发现，与具有L / L基因型的男性相比，具有至少1个V等位基因的男性进展的优势比为3.32（95％CI，1.67-6.62； p = 0.0006）。

Loukola等人进行了一项基因型/单倍型关联性研究，该研究包括了506个同胞同胞中的1,117个兄弟的病例对照样本（2004年）检测到前列腺癌风险与SRD5A2中的2个单核苷酸多态性（SNP）（V89L和-3001G-A）之间呈正相关，并观察到前列腺癌的高侵袭性与SRD5A2_Hap3之间呈负相关。作者们无法确认先前报道的前列腺癌与SRD5A2 A49T多态性之间的关联（607306.0012）。

与染色体7q21-q22上的LMTK2基因关联

有关前列腺癌与LMTK2基因突变的可能关联的讨论（610989），请参阅HPC4（608658）。

与CYP3A4基因在染色体7q22上的关联

Loukola等（2004年）检测到前列腺癌的风险或侵略性与许多CYP3A4（124010）SNP和CYP3A4单倍型之间的关联；他们指出，CYP3A4 * 1B等位基因和CYP3A4_Hap4单倍型均与低疾病侵袭性呈负相关。

与染色体10p14上的KLF6基因关联

Narla等（2001）确定77％的原发性前列腺肿瘤中1 KLF6（602053）等位基因的杂合性丧失。保留的KLF6等位基因的序列分析揭示了这些肿瘤中71％的突变。见602053.0001 - 602053.0005。功能研究证实，尽管野生型KLF6以p53孤立的方式上调p21（WAF1 / CIP1; 116899），并显着降低细胞增殖，但肿瘤来源的KLF6突变体却没有。

与染色体10q25上的MXI1基因关联

鹰等（1995）证明MXI1基因的突变（600020）与某些前列腺癌的发病机理或赘生性进化有关。MXI1蛋白负调控MYC癌蛋白（190080）活性，因此可能具有抑癌作用。此外，MXI1对应到10q25号染色体，该区域在某些前列腺癌病例中被删除。鹰等（1995年）检测到保留的MXI1等位基因在4个原发性前列腺癌中具有10q24-q25缺失的突变，从而满足了Knudson的假设。

与染色体11p11上的CD82基因关联

有关KAI1（CD82）基因在前列腺癌转移潜力抑制中的可能作用的讨论，请参阅600623。

与染色体12p13上的CDKN1B基因相关

Chang等（2004）等人分析了188个遗传性前列腺癌家庭的CDKN1B基因（600778），发现SNP -79C / T（rs34330）与前列腺癌之间存在显着关联。-79C等位基因从父母过度遗传给受影响的后代，这种关联主要在诊断时年龄小于65岁的后代中观察到。Chang等（2004）建议该基因的种系变异体在前列腺癌易感性中起作用。

与染色体16q22上的CDH1基因关联

在瑞典人口中，Jonsson等人（2004）证明了CDH1基因的-160C / A启动子多态性（192090.0018）与遗传性前列腺癌的风险之间存在关联。在孤立的复制研究人群中，Lindstrom等（2005年）证实了这一关联。

与17q12染色体上的HNF1B基因的关联

有关前列腺癌与HNF1B基因（189907）基因变异的可能联系的讨论，请参阅HPC11（611955）。

与ZNF652基因在染色体17q21上的关联

Haiman等人 在一项针对3,425名前列腺癌和3,290名非裔美国人对照的全基因组关联研究中，对1,844例病例和3,269名非洲裔对照进行了随访（2011年）确定了染色体17q21上的一个风险变异（rs7210100，每个等位基因的比值比为1.51，对于组合队列，p = 3.4 x 10（-13））。风险等位基因的频率在非洲人后裔中约为5％，而在其他人群中则很少（少于1％）。变体rs7210100位于ZNF652基因的内含子1中（613907）。

与染色体17q21上的SPOP基因关联

Barbieri等（2012）对112个前列腺肿瘤和正常组织对的外显子组进行了测序。SPOP（602650）是最常见的突变基因，其突变涉及多个孤立队列中6％至15％的肿瘤中SPOP底物结合裂。具有突变型SPOP的前列腺肿瘤缺乏ETS家族（见164720）基因重排，并显示出独特的基因组改变模式。Barbieri等（2012年）得出结论，SPOP突变可能定义了前列腺癌的一种新型分子亚型。

Zuhlke等（2014年）在家族性前列腺癌患者中发现SPOP基因的杂合错义突变，显示与17号染色​​体相关（6026500.0001）。

与CHEK2基因在染色体22q12上的关联

关于CHEK2基因在前列腺癌发展中的作用的讨论，请参见604373。

与染色体Xq12上的AR基因关联

雄激素受体基因（AR；313700）的产物的关键功能之一是激活靶基因的表达。这种反式激活活性位于蛋白质的N末端结构域，该蛋白质在外显子1中编码，并包含多态性CAG和GGC重复序列（微卫星）。CAG重复序列的较小尺寸与较高水平的受体反式激活功能相关，因此可能导致较高的前列腺癌风险。Schoenberg等（1994）证明在前列腺腺癌中该微卫星从24个CAG单元收缩到18个CAG单元，较短等位基因的影响与肿瘤的发展有关。爱德华兹等（1992）和Irvine等（1995）研究表明，CAG短等位基因的患病率在患有前列腺癌风险最高的非洲裔美国男性中最高，在中等风险的非西班牙裔白人中处于中等水平，而在前列腺癌风险非常低的亚洲人中最低。Irvine等（1995年）发现，高危非洲裔美国人的GGC等位基因频率也最低。与CAG和GGC分布的种族差异一致，相对于白人对照，白人患者CAG重复次数短。Irvine等（1995）发现前列腺癌患者中CAG和GGC重复数之间的统计显着负相关。总体而言，数据被解释为暗示AR基因的微卫星与前列腺癌的发展之间可能存在关联。

去势抵抗性前列腺癌

Grasso等（2012年）对在快速尸检（包括来自同一患者的3个不同病灶）中获得的50种致命，经过大量预处理的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的外显子进行了测序，并对11种未进行过治疗的高级别局限性前列腺癌进行了测序。Grasso等（2012年）即使在经过严格处理的CRPC中也发现了较低的总体突变率（每兆碱基2.00个），并证实了致命CRPC的单克隆起源。整合外显子组拷贝数分析确定了CHD1的破坏（602118），这些破坏定义了ETS基因家族融合阴性前列腺癌的亚型。同样，Grasso等（2012）证明ETS2（164740）（在CRPC的三分之一中被删除）（通常通过TMPRSS2：ERG融合），也可以通过突变解除调控。此外，他们鉴定了多个染色质和组蛋白修饰基因的复发突变，包括MLL2（602113）（在8.6％的前列腺癌中发生了突变），并证明了MLL复合物与AR相互作用，这是AR介导的信号转导所必需的。Grasso等（2012）在AR合作因子FOXA1中发现了新的复发突变（602294147种前列腺癌中有5种（3.4％）（未经治疗的局限性前列腺癌和CRPC），表明突变的FOXA1抑制雄激素信号传导并增加了肿瘤的生长。发现与AR物理相互作用的蛋白质，例如ERG基因融合产物FOXA1，MLL2，UTX（300128）和ASXL1（612990）在CRPC中发生了突变。Grasso等（2012年）得出的结论是，他们的研究描述了经过高度治疗的转移性癌症的突变情况，确定了前列腺癌中AR信号转导异常的新机制，并确定了未来研究的重点。

徐等（2012年）发现EZH2（601573）在去势抵抗性前列腺癌细胞中的致癌功能与其作为转录抑制因子的作用无关。相反，它涉及EZH2充当关键转录因子（包括雄激素受体）的共激活因子的能力。此功能开关取决于EZH2的磷酸化，需要完整的甲基转移酶结构域。

为了阐明去势抵抗的机制，Lunardi等（2013年）进行了一项综合分析，该分析利用了来自前列腺癌基因小鼠模型治疗的数据和患者的临床数据。作者发现cast割通过诱导凋亡和增殖阻滞来抵消Pten缺失驱动的前列腺癌小鼠模型中的肿瘤进展。相反地，该反应是与任一Trp53的（缺失绕过191170）或Zbtb7a（605878）与Pten基因一起，导致去势抗性前列腺癌的发展。从机械上讲，从小鼠模型和患者获得的数据的综合采集确定了XAF1（606717），XIAP（300079）的表达模式）和SRD5A1（184753）作为去势抵抗性前列腺癌的可预测和可操作的特征。Lunardi等（2013年）表明对XIAP，SRD5A1和AR（313700）途径的联合抑制可克服去势抵抗。

Mu等人使用体外和体内人类前列腺癌模型（2017）表明前列腺肿瘤可以通过从雄激素受体依赖性腔上皮细胞向雄激素受体依赖性基底样细胞的表型转变发展对抗雄激素药物enzalutamide的耐药性。这种谱系可塑性通过TP53和RB1功能的丧失来实现，可以通过重编程转录因子SOX2的表达增加来介导，并且可以通过恢复TP53和RB1的功能或通过抑制SOX2的表达而逆转。因此，Mu等（2017）肿瘤抑制基因的突变会导致细胞可塑性增强，当受到抗雄激素治疗的挑战时，可通过谱系转换促进耐药性。

杨等（2013）报道了在侵略性前列腺癌中高度过表达的2个长非编码RNA（lncRNA），PRNCR1（615452）和PCGEM1（605443），先后与AR结合并强烈增强配体依赖性和非配体依赖性AR介导的基因激活和前列腺癌细胞的增殖 对于将第二个lncRNA PCGEM1募集到AR氨基末端（由DOT1L甲基化），似乎需要PRNCR1与增强子上的羧基末端乙酰化AR结合以及与DOT1L缔合（607375）。出乎意料的是，PCGEM1招募的pygopu​​s-2（PYGO2; 606903PHD结构域增强了AR结合增强子对这些细胞中靶基因启动子的选择性环化。在耐药的前列腺癌细胞中，这些过表达的lncRNA可以与截短和全长AR的强烈激活相互作用，并且需要鲁棒激活，从而导致AR转录程序的配体非依赖性激活和细胞增殖。在去势抵抗性前列腺癌细胞系中有条件表达的短发夹RNA靶向这些lncRNA，在体内强烈抑制了肿瘤异种移植物的生长。杨等（2013年）得出结论，这些过表达的lncRNAs可能会成为前列腺肿瘤去势抵抗的必要组成部分。

张等（2018）确定ARLNC1（618053）是重要的长非编码RNA，与前列腺癌进展中的AR信号传导密切相关。ARRNC1不仅被AR蛋白诱导，而且ARNNC1通过RNA-RNA相互作用稳定了AR转录本。ARLNC1敲低抑制了AR表达，整体AR信号和体外和体内前列腺癌的生长，表明ARLNC1在维持积极的反馈回路中具有一定作用，在前列腺癌进展过程中可增强AR信号。张等（2018）他们发现ARLNC1在癌症中的表达升高，而敲低导致AR转录本的细胞质水平升高。敲低ARNLC1也导致AR阳性前列腺癌细胞的凋亡增加。这些结果转化为体内效应，因为与表达非靶向shRNA的细胞相比，表达靶向ARLNC1的shRNA的细胞在小鼠中形成较小的肿瘤，这表明ARNLC1是AR依赖性前列腺癌的重要生存因子。

Calcinotto等（2018）将IL23（605580）产生的骨髓来源的抑制细胞（MDSCs ）鉴定为小鼠和CRPC患者去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的驱动器。从机制上讲，MDSCs分泌的IL23可以激活前列腺肿瘤细胞中的雄激素受体途径，从而在雄激素被剥夺的情况下促进细胞存活和增殖。CRPC患者血液和肿瘤样本中的肿瘤内MDSC浸润和IL23浓度增加。抗体介导的IL23失活恢复了对小鼠雄激素剥夺治疗的敏感性。Calcinotto等（2018）得出结论，MDSC通过以非小区自治的方式行动来促进CRPC。

排除研究

在德系犹太人群，3个创始人突变，185delAG（113705.0003）和5382insC（113705.0018）BRCA1基因和6174delT（600185.0018）在BRCA2基因，存在于相对高的频率作为诱发对乳房癌和卵巢癌的突变。休伯特等（1999年）有理由认为，如果BRCA1和BRCA2基因的生发突变增加了携带者患前列腺癌的风险，那么如诊断为乳腺癌的女性患者所记录的那样，可以预期前列腺癌患者的携带者频率将高于一般人群。和卵巢癌。然而，他们没有证据表明与阿什肯纳兹男性中的这些突变相关的前列腺癌发生率增加。

▼ 动物模型
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绿茶是一种在世界范围内消费的流行饮料，已被证明在啮齿动物致癌模型中的广泛目标器官中具有癌症化学预防作用。该作用归因于其多酚成分的生化和药理活性。流行病学研究虽然尚无定论，但表明对某些癌症类型具有保护作用。经常喝茶的人患前列腺癌的风险可能较低。经常喝茶，尤其是绿茶的日本和中国人口，是世界上前列腺癌发病率最低的国家之一。Gupta等（2001年）以TRAMP（小鼠前列腺的转基因腺癌​​）小鼠为模型，测试了绿茶在这种癌症中的作用。在该模型中，SV40早期基因的表达由前列腺特异性启动子probasin驱动，导致前列腺内的细胞转化。百分之一百的雄性TRAMP小鼠未经任何化学或激素治疗都会患上前列腺癌。Gupta等（2001）发现从绿茶中分离出的多酚类成分的口服输注可显着抑制前列腺癌向这些小鼠远处器官的发展，进程和转移。

前列腺癌可能对雄激素剥夺疗法（ADT）的治疗产生抗药性。牛等（2008）证明前列腺AR（313700取决于前列腺癌组织的位置，它可能同时充当前列腺癌转移的抑制剂和增殖剂。人基质前列腺WPMY1细胞与人AR空上皮前列腺癌PC3细胞的共培养显示，WPMY1细胞中AR的敲低或PC3细胞中AR的恢复抑制了前列腺癌的转移。此外，在前列腺癌的骨病变测定和体内小鼠模型中，PC3上皮细胞中AR的恢复导致肿瘤浸润减少。敲除上皮抗ADT的前列腺癌细胞中的AR导致体外和体内细胞侵袭增加。缺少前列腺上皮AR的转基因小鼠显示上皮腔细胞的凋亡增加，而上皮基底细胞的增殖增加，与野生型小鼠相比，这与更大，更具侵入性的转移性肿瘤和更早的死亡时间相吻合。对人类前列腺肿瘤的评估显示，原发性（91.75％）和转移性（67.86％）前列腺肿瘤之间的AR表达存在显着差异。总之，这些结果表明AR在上皮细胞中充当前列腺癌转移的肿瘤抑制物，而AR在基质细胞中充当前列腺癌进展的刺激物。

Savage等人在前列腺腺癌的原发小鼠模型中筛选与内源性肿瘤相关的T细胞反应（2008）鉴定了天然产生的CD8 +（186910）T细胞应答，其对衍生自组蛋白H4的肽具有反应性（602822）。尽管组蛋白无处不在，但组蛋白H4肽的T细胞识别与这些小鼠中前列腺癌的存在特别相关。因此，Savage等（2008）得出结论，被肿瘤浸润的T细胞识别的抗原的范围比以前认为的要广泛，并且包括源自普遍存在的自身抗原的肽，这些肽通常被免疫检测所隔离。

丁等（2011）利用小鼠的实验优点来检验假说，即在惰性的Pten-null小鼠前列腺肿瘤中，可能会限制进展的途径，而这种进展障碍在小鼠中的失活会引起转移的情况。比较转录和法服途径分析，随后通过生物化学确认正常前列腺上皮与差渐进无PTEN前列腺癌，揭示了TGF-β（鲁棒激活190180）/ BMP-SMAD4（600993）信号轴。在Pten-null小鼠前列腺中基因缺失Smad4后，具有100％穿透性的浸润性，转移性和致死性前列腺癌的出现进一步支持了SMAD4的功能相关性。病理和分子分析，以及基于转录组学知识的新兴肿瘤的路径分析，将细胞增殖和侵袭确定为转移性Smad4 / Pten-null前列腺癌模型中的两个主要肿瘤生物学特征。后续病理和功能评估证实了cyclin D1（168461）和SPP1（166490））作为这些生物学过程的关键介质，它们与PTEN和SMAD4一起形成4基因签名，可预后人类前列腺癌中的前列腺特异性抗原（PSA）生化复发和致命转移。丁等（2011）得出的结论是，该模型知情的进展分析以及基因，功能和翻译研究共同将SMAD4确立为小鼠和人类前列腺癌进展的关键调节剂。