肺癌 肠癌 胰腺癌及免疫治疗难题 看大咖如何破解
2020年9月19日，2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会顺利召开。本次大会可谓大咖云集，亮点纷呈。在9月26日的创新专场，我们邀请到了上海市第十人民医院许青教授、武汉大学人民医院章必成教授、上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授和中山大学肿瘤防治中心张力教授做客医学界“名医功夫茶”2020CSCO特别现场，与主持人——医学界助理总编、肿瘤频道主编简渝苏畅谈肿瘤创新治疗相关话题，给十万肿瘤医者递招。
结直肠癌肝转移：联合治疗是趋势
▍主持人：您在CSCO大会上报告了重组人5型腺病毒注射液H101联合mFOLFOX6/FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗不可切除的结直肠腺癌肝转移的研究，能否请您介绍下该研究的亮点及创新之处？
许青教授：H101是我国自主研发的溶瘤病毒药物，早在2005年就已经获批上市，用于头颈部肿瘤，但并没有为大家广泛认知。近几年免疫治疗非常热，很多研究发现，包括溶瘤病毒在内的免疫制剂联合常规的靶向治疗、化疗都取得了比较好的治疗效果，特别是在恶性黑色素瘤和肺癌。正是由于这样基础和临床研究的进步，重新唤起了大家对溶瘤病毒治疗肿瘤的关注和热情。
这项研究针对的是结直肠癌肝转移，此类患者的治疗方法相对较少，治疗效果也不太令人满意，我们希望能够通过溶瘤病毒免疫联合治疗的策略，提高晚期结直肠癌肝转移的治疗效果。
▍主持人：该研究的结果如何？能给临床带来哪些启示？
许青教授：这项研究发现，对于一线或二线治疗失败的晚期结直肠癌肝转移患者，采用溶瘤病毒联合靶向治疗及化疗的方案，不仅包括肝转移注射部位的局部病灶缩小，结直肠癌原发灶以及肺部转移灶等也有所缩小。目前该试验仍在进行中，希望最终除了有效率方面，在近期无进展生存和远期总生存方面也能够取得比较理想的结果。
目前我们还在进行溶瘤病毒治疗恶性黑色素瘤肝转移和肺癌肝转移的分项目，前者已经取得较好的效果，后者也非常值得期待。
▍主持人：近年来晚期结直肠癌肝转移有哪些重要治疗进展？
许青教授：晚期结直肠癌治疗较前几年有了非常大的突破和进展，其一是靶向联合治疗方案更多，其二是免疫治疗的应用。虽然免疫治疗结直肠癌的效果没有恶性黑色素瘤和肺癌好，但通过局部的消融和肿瘤细胞毁损等，可能会使原来对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。实际上溶瘤病毒局部注射转移肝癌就是起到这样的作用。我们非常希望能够在现有靶向和免疫治疗进展的基础上再加一把刀，通过溶瘤病毒使结直肠癌肝转移治疗的效果更进一步。
▍主持人：在靶向治疗方案选择上，您有哪些经验分享？
许青教授：传统上结直肠癌靶向治疗主要包括洗脱西单抗和贝伐珠单抗两大类，近年来针对BRAF突变有了一些进展，多个靶向药物都取得了较好的治疗效果。不过这些新药在国内尚不可及，而且在中国患者中的疗效也尚未得到验证。
但总体上的原则是联合治疗，无论靶向药物之间的联合，还是靶向药物和化疗药物的联合，以及靶向、化疗和免疫药物的联合。
在后续的真实世界研究中，我们也计划进行关于溶瘤病毒联合其他类型药物的治疗方式，包括化疗、靶向药物或者PD-1/PD-L1抗体。
▍主持人：您对于PD-1/PD-L1抗体治疗结直肠癌肝转移有哪些期待？
许青教授：PD-1/PD-L1抗体治疗在多癌种治疗中都取得了非常好的临床研究结果，但在结直肠癌治疗方面仍处于探索中。对此，我们仍需要探索合适的组合用药模式。这不仅仅是指不同类型药物的联合，还包括用药顺序、给药部位、给药方式等。另外，探索有效的生物标志物，精准筛选免疫治疗优势人群，也是改善免疫治疗整体疗效的一种模式。
▍现场提问：您认为CAR-T用于结直肠癌肝转移的前景如何？
许青教授：CAR-T疗法在骨髓瘤、淋巴瘤等血液肿瘤中取得了比较好的治疗效果，多种产品已经相继在国内外上市并应用于临床。
我们一直讲肿瘤内科医生是血液科同行的学生，就是因为很多最新的临床研究结果都是先从血液病开始的，包括化疗、靶向治疗等。从历史规律看，对血液病效果较好的治疗手段，在实体瘤中也很有可能取得较好的效果，但血液肿瘤和实体瘤在肿瘤密度、血供等方面都存在差异，而这些有可能影响疗效。
目前上海市第十人民医院肿瘤生物治疗中心和我国的一些研发机构在进行相关的研究，包括CAR-T治疗结直肠癌肝转移，并已在循环肿瘤细胞（CTC）/循环肿瘤DNA（ctDNA）高表达的早期患者中取得了初步的研究结果，但想要取得令人满意的治疗效果仍需要基础和临床研究工作者的共同努力，克服微环境、肿瘤包裹、肿瘤血供、合适的患者选择等问题。结直肠癌，特别是肝转移，血供比较丰富，和血液病的情况比较类似，因此我对这些研究持乐观态度。
而且，最新临床研究发现，CAR-T和溶瘤病毒具有协同增效的作用，非常期待未来基础和临床研究能取得好的结果。
▍主持人：对于结直肠癌肝转移多学科诊疗（MDT），您有哪些经验分享？
许青教授：MDT已经成为临床上肿瘤的标准化管理模式。特别是对于结直肠癌肝转移，需要包括内科医生、外科医生在内的MDT团队共同决定治疗方案的选择。
在上海，虽然各大医院基本都已经开始推MDT，但各家医院的管理模式有所不同，有的以内科医生为主，有的以外科医生为主。上海市第十人民医院采用了人工智能（AI）系统，这对MDT规范化管理有比较大的帮助。比如说，内科或外科医生在提交资料时，有可能会造成信息的缺失，但借助AI就能避免这个问题。而且，MDT的本质是大家讨论，既然有讨论，就会有主要发言者和次要发言者，而主要发言者的倾向在很大程度上会影响最终方案，AI则比较客观。
实际上，AI对临床诊断、决策的影响是非常大的。举例而言，目前的指南更新速度非常快，临床医生就很需要便携式的电子化规范指南指引，而利用信息手段，我们可以第一时间把CSCO、ASCO、ESMO及NCCN指南整合到AI系统中，AI就能结合患者实际情况对治疗路径给出个体化推荐，辅助治疗决策。虽然AI不能代替临床医生做决策，但是一个很重要的助手。目前CSCO的AI专业委员会也在进行相关的工作。
免疫治疗耐药、超进展、假性进展应对，医生判断很关键
▍主持人：免疫治疗耐药的机制是什么？如何应对？
章必成教授：2017年发表的一项研究将耐药分为原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药。2018年的一篇文章也谈到适应性耐药的问题。但我始终觉得对适应性耐药的解释非常模糊，而之后的文章就再也没有提到适应性耐药了，基本上都是将耐药分为原发性耐药和继发性耐药，仅仅在表述上略有差异。
原发性耐药的机制目前尚不明确，总体上包括两个方面：一是肿瘤细胞内部因素导致的耐药，二是肿瘤外部环境导致的耐药。其中肿瘤细胞内部因素包括肿瘤相关抗原低表达、抗原呈递缺失或者对T细胞先天没反应等。外部因素是指肿瘤微环境里存在一些因素导致耐药，比如抑制性免疫检查点有很多，除了常见的PD-1、PD-L1、CTLA-4外，还有一些新兴的检查点，而它们的表达上调则可能激发耐药；另外，Treg等抑制性免疫细胞也可能导致原发性耐药。
继发性耐药目前也有很多研究，一些分子的突变、基因的异常表达都可能导致继发性耐药，比如&β;2M突变、干扰素-&γ;信号通路突变以及T细胞靶抗原缺失等。
对于临床上耐药的判断，其中原发性耐药很简单，一开始使用就无效；继发性耐药则比较复杂，特别是现在联合治疗比较多，这时候对于如何判断究竟是哪种药耐药目前是没有明确答案的，只能根据个人临床经验判断。总体上，我个人认为，比如免疫联合化疗，如果是缓慢进展，则可能是免疫有作用，化疗耐药；如果是快速进展，则可能两种药都耐药，不过这只是我自己临床上的总结。对此，我们仍需要进行大量的临床研究去探索免疫耐药的临床特点及生物标志物等，从而准确判断患者是否对免疫治疗耐药。
同样，免疫耐药的解决也比较困难。在联合治疗时，我们首先要大概判断下，是免疫耐药还是联合使用的其他方案耐药，进而给予针对性的处理；如果无法判断，则只能把两种药物都撤掉，选择不同的药物。总之，目前尚无标准答案，比如免疫联合化疗耐药后，我们能否把PD-1抗体换成PD-L1或CTLA-4抗体；化疗能否换成其他化疗方案，还是要选择抗血管生成药，仍有很多疑惑需要去解决。
▍主持人：对于免疫治疗超进展，您有哪些经验分享？
章必成教授：目前不同研究对免疫治疗超进展的定义并不一致，但总体上是根据肿瘤的生长速度，比如肿瘤体积相对于基线的变化等指标进行量化。
免疫治疗超进展的发生率并不是太高，文献报道4%~29%不等，平均约10%，在非小细胞肺癌中约为5%，因此不用太过紧张。
对于哪些患者容易出现超进展目前尚无定论，但已经有些因素相对比较明确，比如EGFR等敏感突变的患者。而对于MDM2和MDM4基因扩增的患者，不同研究的结果并不一致。因此，我非常反对把这些基因定义为超进展基因，有些太过武断了。此外，对于老年、基线远处器官转移、头颈鳞癌淋巴结转移等能否预测超进展也不能确定。所以目前尚无良好预测超进展的因素。
免疫治疗超进展的机制目前也不清楚。需要指出的，患者一旦出现超进展，则说明免疫治疗不能再继续使用了，并且这可能意味着患者后期的无进展生存和总生存时间较短，因此我们一定要引起足够的重视，对患者及时更换方案。
▍主持人：临床上对于假性进展如何判断？
章必成教授：假性进展的特点是影像学表现是进展的，但实际上患者临床症状、体力状况等可能好转，还有些患者的肿瘤标志物水平下降，因此进展只是表面现象。
判断假性进展的金标准是穿刺活检。但临床上很多患者并不愿意做活检，因此通常还是需要根据患者的临床表现判断。目前也有一些实验室检查，包括ctDNA、白介素8等，可能部分反应假性进展，但价格比较昂贵，而且有些指标无法在医院检测，外送检测则比较麻烦。另外，相比于传统的RECIST标准，一些改进的标准，如iRECIST在评估假性进展方面更具优势。
在患者第一次进展的时候，我们要冷静思考究竟是不是真进展。如果肿瘤长大，但其他指标好转，则需要与患者沟通是否要继续治疗几个疗程，4~8周后再重新进行影像学检查。
总之，免疫治疗中遇到的各种问题，都需要临床医生的精准判断以及与患者和家属之间良好的沟通。
▍主持人：免疫治疗的时长如何把握？
章必成教授：虽然免疫治疗已经应用了两三年，但在临床上很少碰到完全缓解（CR）的患者，大部分为部分缓解（PR），还有一部分疾病稳定（SD）。根据文献报道及个人经验，SD很可能是免疫治疗获得疗效的显著标志。
在化疗时代，我们更多追求的是CR+PR，即总有效率。但免疫治疗时代，除了CR+PR外，可能还要加上SD，即疾病控制率（DCR），其可能评估近期疗效更为重要的指标。远期疗效上，PFS和OS更为重要，特别是OS，另外PFS率和OS率也是很好的评价指标。
至于免疫治疗的时长，目前尚无定论。我大概总结了三点：第一，副反应不能耐受时必须停用；第二，经过至少半年免疫治疗后，若达到CR，经患者及家属同意可以暂停免疫治疗；第三，PR或SD的患者，目前认为免疫治疗的标准时长是2年。
2020CSCO胰腺癌指南亮点纷呈
▍主持人：今年的CSCO胰腺癌诊疗指南有哪些更新要点？
王理伟教授：CSCO胰腺癌专家委员会至今已历经10年，可谓是十年磨一剑。10年前胰腺癌治疗药物较少，以手术为主要治疗手段。但遗憾的是，85%的胰腺癌患者被发现时已经丧失了手术的机会。面对这样的现状，成立之初，胰腺癌专家委员会首先撰写了一本患者教育手册，指导患者正确的自我管理；同时组织所有专家，经过2年多的讨论，完成了第一部中国胰腺癌综合诊治专家共识，并通过全国巡讲，极大提高了我国的胰腺癌规范化诊治水平。
从2018年起，CSCO组织各专家委员会撰写指南，到2020年胰腺癌指南已经是第三版。与以往指南相比，2020年指南有很多亮点。
第一，以往胰腺癌基本没有靶向治疗药物，但2019年发布的POLO研究显示，BRCA1/2突变的患者可以从PARP抑制剂治疗中获益，开启了胰腺癌靶向治疗的先河。而存在NTRK等靶点突变的患者也可以从靶向治疗中获益。另外，约1%的胰腺癌患者为dMMR型，可以从免疫治疗中获益。因此，今年的指南推荐胰腺癌患者进行基因检测。
第二，胰腺癌围手术期治疗取得了很大进展。以往胰腺癌术后患者的中位生存期为20~23个月，但2018年发表在NEJM的一项研究显示，采用mFOLFIRINOX辅助治疗可以将中位生存期延长至54.4个月，可谓进步巨大。另外，约25%的胰腺癌患者为局限晚期，而通过新辅助治疗或转化治疗可以使部分患者肿瘤降期，创造手术的机会。更为重要的是，经过长疗程新辅助治疗后达到R0手术切除患者，术后生存时间更长，生活质量更好。
第三，转移性胰腺癌患者药物治疗方案也有一些调整。以往此类患者体能状态比较差，往往只能选择单药治疗，而现在随着患者营养状况的改善，双药或三药联合方案的推荐级别得以提升。另外，二线治疗方面，对纳米脂质体伊立替康+5氟尿嘧啶/亚叶酸钙的推荐级别也提升。
此外，为了进一步推动胰腺癌规范化诊疗，我们还把国内一些比较好的中心的影像报告、病理报告等作为附件加入指南中。
最后，我们今年还启动了中国的晚期胰腺肿瘤大数据登记平台，涵盖晚期胰腺肿瘤患者的基本信息、疾病分型分期、全程治疗方案及疗效、预后生存等全程诊疗信息数据，为之后的指南更新提供依据。
国产抗癌药逐渐走向国际舞台
▍主持人：您在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上口头报告的两项研究结果如何？
张力教授：其中ACTIVE（CTONG1706）研究评估了一代EGFR-TKI吉非替尼联合抗血管生成靶向药物阿帕替尼，用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效，研究结果显示，吉非替尼+阿帕替尼治疗较吉非替尼单药延长了中位PFS。
另一项CAPTAIN是卡瑞利珠单抗治疗接受过2线及以上化疗后进展的复发/转移性鼻咽癌患者的单臂、开放标签、多中心、II期研究。
这两项研究都是国产药登上了国际舞台。
▍主持人：对于EGFR突变NSCLC患者一线用药选择，您有哪些经验分享？
张力教授：在我国EGFR突变NSCLC的临床实践中，除基于疗效和安全性选择药物外，还需考虑到药物是否进入医保的可及性、耐药后是否有挽救治疗等问题。我个人认为综合以上因素，目前国内EGFR突变患者的一线治疗仍应使用一代TKI，以三代TKI在耐药后接续治疗，而二代TKI主要用于罕见突变、非经典突变的患者。
但随着国产三代药物陆续上市和三代药物进入国家谈判，第三代TKI加快进入医保，三代药物一线使用会逐渐推广，第四代TKI及其他靶向药物、免疫检查点抑制剂解决三代TKI的耐药挽救治疗问题等进步，三代TKI成为中国EGFR突变阳性NSCLC患者的标准治疗只是时间问题。
