王淑莲教授 Duncan Wheatley教授共话乳腺癌术后精准放疗的新风向！
乳腺癌术后放疗可以显著降低局部复发风险。但因放疗需长期住院或频繁就诊，对患者造成了很大的心理及经济压力。故迫切需要减少放疗次数、缩短治疗时间，以提高生活质量、减少治疗费用。来自英国皇家康沃尔医院Duncan Wheatley教授所在的研究团队开展的FAST-Forward最新研究结果表明，对于早期乳腺癌术后患者，26 Gy/5Fr/ 1周的方案与传统的40 Gy/15Fr/ 3周的相比， 5年的肿瘤局控率并不逊色，且安全性相似。该研究成果于近期发表于《柳叶刀》（THE LANCET）杂志上。
与此同时，中国医学科学院肿瘤医院王淑莲教授及其研究团队近期发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）的研究证实，对于中国早期乳腺癌保乳术后的患者而言，3.5周大分割放疗与标准6周常规分割相比，局部复发率和不良反应相似（研究介绍见文末）。【肿瘤资讯】有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院王淑莲教授与Duncan Wheatley教授对话，展开对乳腺癌精准放疗的深度探讨。
王淑莲教授：Wheatley教授，很高兴您能参加这次讨论。也恭喜您牵头的FAST-Forward研究近期发表于《柳叶刀》。FAST-Forward研究带来了乳腺癌全乳放疗方案的重大突破。您是否能够介绍下FAST-Forward研究的主要结果呢？
Duncan Wheatley教授：非常高兴能与您交流。FAST-Forward研究是一项大型Ⅲ期临床研究。前期的研究基础主要基于来自中国、加拿大等团队所做的，针对早期乳腺癌患者进行短程辅助放疗的研究成果。采用中等剂量（稍高于2Gy/Fr）的大分割方案，如START研究的2.67Gy/Fr，与常规分割方案相比，可以缩短放疗时间、减少急性和晚期放疗毒性。START研究还发现大分割方案能够减少乳房萎缩等放疗远期毒性。这对于患者和患者家属而言是双赢模式：既缩短了治疗时间，又保证了放疗的疾病控制率，且有效减轻了放疗毒性。
我们近期发表于JCO的一项随访了10年的FAST研究，其目的是探索能否将放疗分割次数降至5次。在此基础上，我们参考FAST研究的剂量设置，开展了FAST-Forward研究，旨在探索大分割放疗的肿瘤控制以及急性期、远期放疗毒性的发生情况。
所以，在FAST-Forward研究中，我们采用了DT40 Gy/15Fr/ 3周的传统放疗方案作为对照组。这是英国应用最普遍的放疗方案，也是得益于前期随机研究5年及10年的随访结果，40 Gy/15Fr与50 Gy/25Fr方案的疗效相仿，并能够降低远期毒性。另外，FAST-Forward研究中有两个试验组，分别为DT27 Gy/5Fr/ 1周、或DT26 Gy/5Fr/ 1周的方案，研究在肿瘤局控率和晚期毒性之间所能平衡的最佳放疗总剂量。肿瘤控制的剂量效应曲线较平缓，晚期毒性的剂量效应曲线较陡。希望找到与40 Gy等效的放疗剂量，即26 Gy或27 Gy。这项研究的主要评价指标是肿瘤局控率。
正如王教授发表的研究结果显示，协同早期筛查、准确的影像学诊断、手术技术、肿瘤切缘的评估等多个方面的完善，乳腺癌大分割放疗的局部复发风险较低。故我们预测FAST-Forward研究中5年局部复发风险在2%左右。因此，FAST-Forward研究的主要研究终点是同侧乳腺局部复发率。经过反复讨论和权衡，在假设5年内局部复发率为2%的前提下，我们设定了局部复发率的非劣效性界值为1.6%；复发率差别超过1.6%是患者和临床医生无法接受的。
次要研究终点是晚期正常组织反应。我们通过多种方法实现远期毒性的评估。每年需要临床医生、患者自身以及拍照记录三个方面综合评价放疗毒性。目前常用的不良反应评价指标将其分为若干不同级别，如无、轻度、中度及重度不良反应。经过长达几年的随访，我们发现，患者自身评估比临床医生评估，有更高的毒性反应，拍照评估在两者之间。但无论采用何种评价方法，不同的治疗组之间，其放疗毒性差异性的结果均较为一致。我们也进行了分支研究，两个研究急性毒性反应的分支研究，以评估不同治疗组的急性毒性反应的发生情况。后期还加了一个区域淋巴结放疗的分支研究，由于各种原因，研究最初不允许做区域淋巴结照射。
最终，我们纳入了4000余例患者，随机分配至三个治疗组，即40 Gy组、27 Gy组以及26 Gy组。入组的均为早期乳腺癌患者，接受保乳手术、全乳切除术或全乳切除后乳房重建，可能伴有不同形式的腋窝淋巴结处理。术后化疗、内分泌治疗或者靶向治疗由临床医生决定。手术切缘确保阴性。所有治疗决策经由多学科团队讨论决定。瘤床加量由临床医生决定，但必须在随机入组之前明确是否瘤床加量，因为我们担心有些医生会错误的认为大分割组患者需要更多的加量。我们不规定哪些患者需要瘤床加量，临床医生可以根据指南来决定，如指南中所述，病理分级3级、年轻等具有复发高危风险的患者可能需要瘤床加量。我们瘤床加量不用大分割，以避免在解读大分割放疗疗效的过程中增加过多的混杂因素。瘤床加量剂量为10 Gy/5Fr或16 Gy/8Fr，我们不想让它成为一个瘤床加量放疗的临床研究，因为它主要是一个关于全乳大分割放疗的研究。
总体而言，这是一个大型的临床研究，入组4000余例患者，经过5年随访，三个治疗组各有1300余例患者，研究者每年进行数据收集和更新。最终研究结果是阳性的。全部入组患者中，仅有79例患者出现局部复发，复发率低于2%，在我们预期范围内。尽管40Gy组的局部复发率略高，但三组之间并无统计学差异，差异很小。40Gy组的局部区域复发率也略高了1%，但和其他两组无统计学差异。因此，FAST-Forward研究达到了主要研究终点。
我们也做了急性毒性反应分析。与王教授您的研究成果一致的是，大分割放疗组的毒性反应较低，符合我们的预期。我们发现大分割放疗组的毒性反应发生更早。大部分患者的放疗毒性反应非常轻微。在晚期放疗毒性方面，例如乳房缩小、皮肤毛细血管扩张、乳房变硬等晚期毒性反应的5年发生率，27 Gy组显著高于40 Gy组，26 Gy组和40 Gy组相近，无显著差异。因此，FAST-Forward研究也达到了关于放疗毒性的次要研究终点，即晚期毒性无显著差别。
综上所述，我们认为大分割可以作为标准治疗。可能会有人说我们这只有5年的随访结果，但是根据我们的经验，如果10年的长期随访有统计学差异，那一般5年也会有统计学差异。如果5年的随访结果无统计学差异，那10年的随访结果也很少有差异。但是我们仍然会继续随访、收集数据，希望10年的随访结果仍然与现有结果一致。
王淑莲教授：FAST-Forward研究确实设计良好且结果喜人。我想请问您一个关于研究设计的问题，您为何选择了27 Gy和26 Gy两个剂量水平呢？这两个剂量非常相近。
Duncan Wheatley教授：确实，这两个剂量非常接近。影响剂量选择的因素，有些是比较实用的，有些是根据&α;/&β;计算的。我们知道，乳腺癌的局部复发率很低，所以很难得到肿瘤控制之间的差异性。但晚反应正常组织的剂量效应曲线较陡，因此我们试图寻找合适的剂量。事实上，尽管剂量差异较小，我们也确实在27 Gy和26 Gy两个治疗组中观察到了远期毒性反应的差异。就肿瘤控制而言，&α;/&β;=3.7，两组肿瘤控制无差异。27 Gy组的晚期毒性发生率高，可能是因为它与53 Gy/2Gy的放疗方案相当，而26 Gy组相当于46 Gy/2Gy。我们很有可能在某个治疗组中观察到较好的疾病控制率、但其晚期毒性却稍差。这种情况下，我们也会考虑或许26.5 Gy是一个最佳的妥协剂量。因此，平衡好肿瘤控制和晚期毒性反应，选择出最合适的放疗剂量是非常重要的。我们的研究结果显示，26 Gy组的晚期不良反应只是稍微增加，并不具有统计学意义，而且大部分不良反应较为轻微，未显著影响患者的生活。
王淑莲教授：据我所知，你们做了一系列关于乳腺癌大分割放疗的临床试验，包括英国START研究、START PILOT研究、FAST研究等。总体来看，大分割放疗的乳腺癌亚临床病变的等效生物剂量在逐步减少。你们在探索影响正常组织的生物等效剂量，是吗？
Duncan Wheatley教授：确实如此。对于局部复发风险仅为2%左右的乳腺癌患者而言，我们不得不回答一个基础的问题：这些女性患者需要接受放疗吗？最优剂量可能是无剂量。这也就是为什么我们也在进行另外一项叫作PRIMETIME的研究。PRIMETIME研究主要入组低复发风险的女性乳腺癌患者；我们不仅评估肿瘤分级、ER状态、肿瘤大小、淋巴结转移情况，而且也评估肿瘤的Ki67评分。这些患者的复发风险都非常低，我们预测这类患者不接受放疗的复发率约为2%，当然也不会有任何放疗毒性。然而，我们很难预测哪些患者需要接受放疗，哪些不需要。在我们入组约2/3的患者时，我们决定排除那些年龄≥65岁、病理分级为1-2级、ER阳性、淋巴结阴性等低危患者，因为这类患者极少出现疾病复发。作为医生，我们当然不希望任何患者出现肿瘤复发；但在临床试验过程中，我们不希望入组了4000余例患者却仍然没有足够的事件或有效的数据进行分析。这也是为什么我们决定排除那些无论是否接受放疗、无论接受何种放疗方案都极少出现疾病复发的低风险患者人群。
所以，正如您所说，我们希望能够通过临床试验，探索能够平衡正常组织不良反应和肿瘤控制的合适生物等效剂量，无论我们所选的剂量是26 Gy、27 Gy、或28 Gy，或是根本不放疗。
王淑莲教授：所以，在您看来，对于早期乳腺癌给予DT50 Gy/25Fr的传统标准放疗方案，是不是剂量给高了？
Duncan Wheatley教授：确实，我认为任何早期乳腺癌患者都不需要接受50 Gy/25Fr的放疗。我们既往进行的START临床试验，其10年的长期随访结果已经告诉我们，50 Gy/25Fr对患者没有任何好处。或许偶尔有一些研究的亚组分析会显示一些差别。但是，在既往其他或我们尚未发表的临床研究中，无论是按照肿瘤病理分级或者其他肿瘤因素的亚组分析中，我们都未发现对大分割或常规分割更能获益的患者。
无论患者是接受全乳切除术、肿物扩大切除术，还是乳房重建术，即使手术方式不同，放疗射线穿过的组织也是相同的。整体上，仅有少部分患者接受乳腺癌根治术，这跟英国乳腺癌的临床治疗有关，如果患者肿瘤较大，术前行新辅助治疗以缩小肿瘤来达到保乳目的。整体上在英国不到10%的患者会接受乳腺癌根治术，所以我们的研究入组的根治术后的患者也不足10%。但放疗针对的是同样的皮肤、同样的肌肉、同样的心脏等等，那么在我看来，完全没有理由给予患者更长周期的放疗方案。
王淑莲教授：对于高复发风险的乳腺癌患者，比如肿瘤分期Ⅲ期的患者，您认为我们需要给予高剂量的放疗吗？
Duncan Wheatley教授：我认为并不是太需要。只要手术切缘干净，我们所需处理的最多是残留的微小肿瘤病灶，而非原发肿瘤那样的肿瘤负荷。我们知道乳腺癌患者复发高危因素主要是年轻、病理分级3级、淋巴脉管浸润阳性或其他较差的肿瘤生物学特征等。如果考虑患者具有较高的复发风险，我们可以进行瘤床的加量放疗。但放眼目前的临床研究结果，包括您和我们的研究，入组患者乳腺癌复发率都在不断降低。如果某个研究中有60%甚至70%的患者接受了瘤床加量放疗，我们就知道这些额外增加的放疗剂量不仅是增加了乳腺的晚期毒性，还会增加心脏和肺的照射剂量。从随机临床研究中，我们知道瘤床加量放疗确实能够降低乳腺癌局部区域复发风险；但如果本身复发风险就低，那就不需要加量放疗了。所以，我不认为肿瘤分期这一指标可以影响全乳、胸壁或者部分乳腺的放疗，可以给予26Gy/5Fr的放疗剂量，我只需要考虑患者是否需要瘤床加量放疗即可。
王淑莲教授：您对全乳放疗采用了5次分割放疗，而在瘤床加量放疗方案中，您采用的是5Fr或者8Fr放疗，似乎并不符合我们的常规逻辑。您是怎么考虑这一问题的呢？
Duncan Wheatley教授：确实，瘤床加量放疗的分割次数，比全乳房放疗的分割次数还要多。其实，针对这一问题，我们也有了很多的讨论。我们假设无论是否进行瘤床加量放疗，肿瘤对不同分割次数的敏感性都是相同的。但是，我们并不想因为研究中有太多的混杂因素而被质疑。其实尽管这并没有多大的影响，毕竟瘤床加量放疗是在患者进行随机分配入组之前进行的；但我们还是不希望在试验性全乳大分割放疗的基础上增加一个试验性瘤床大分割加量放疗的混杂因素。在研究临近尾声时，我们开始了淋巴结引流区域放疗的分支研究，当时收到来自97个合作研究中心的反馈和建议：能不能把瘤床加量放疗也改为大分割放疗，于是我们允许给予13 Gy或13.35 Gy/5Fr的放疗方案。我注意到，在您的研究中，您采用的是8.7 Gy/3Fr分割的方案。所以，我认为只要是生物等效剂量相当就可以接受。确实，瘤床加量放疗的分割次数看似不太合理，但我们前期也进行了激烈的讨论，最终决定为了不再引入额外的混杂因素而做出这一选择。
王淑莲教授：那您未来有计划进行5次分割的全乳房放疗联合同步大分割瘤床加量的临床试验吗？
Duncan Wheatley教授：有一个叫做IMPORT HIGH的临床研究，是大分割同步加量的研究。还有一个IMPORT LOW的临床研究，是比较全乳照射和加速部分乳腺照射的。我们认为对于一些肿瘤复发低风险患者，接受部分乳腺照射是标准治疗，5次分割对于部分乳腺照射是合适的。正如我们之前讨论过的那样，因为放疗射线照射的组织是相同的，只不过部分乳腺照射较少的乳腺、较少的正常组织而已。说到同步瘤床加量，IMPORT HIGH研究目的是探索瘤床同步加量放疗，2年前在San Antonio 做过报告。如果IMPORT HIGH研究结果是阳性的，我们将会进行5次大分割瘤床同步加量的临床试验。随着乳腺癌局部复发率的显著降低，我预计IMPORT HIGH研究中不同治疗组的局部复发率不会有差别， IMPORT HIGH研究的意义在于告诉我们同步进行瘤床加量放疗对远期正常组织是否安全。
王淑莲教授：IMPORT HIGH研究中试验组的分割次数是15次，对吗？
Duncan Wheatley教授：是的；IMPORT HIGH研究采取了长疗程放疗方案。所以，我们想要先等IMPORT HIGH研究的结果，看同期进行瘤床加量放疗对远期正常组织是否安全，之后再进行其他临床研究。
王淑莲教授：目前我们已经有了多种不同的大分割放疗方法，比如15次分割、5次分割。那么，您在临床实践中会推荐哪种分割方法呢？
Duncan Wheatley教授：FAST-Forward是我们做的最大的一个临床研究，对评估肿瘤局部控制和晚期正常组织副反应都有足够的把握度（和40Gy/15Fr相比，）26 Gy/5Fr组的肿瘤局部复发率并没有增加，且5年的远期不良反应相似。因此，我推荐26 Gy/5Fr，这个方案更容易成为标准治疗。虽然26 Gy/5Fr并没有比其他方案治愈更多的患者，但它效率更高，对患者而言更加便宜，且无需多次长途奔波接受治疗。对此，中国患者可能比世界上其他任何国家的人都有更深的感触。患者可能会因为要接受长达5周的放疗方案而拒绝接受放疗，而5次分割则更加容易使患者接受。我们已经明确知道26 Gy/5Fr方案安全有效、可行性强、急性期放疗毒性发生率低，所以我没有理由不接受这一放疗方案疗。
关于淋巴引流区的放疗，我们后期开展的这项分支研究，目前还没有安全性的数据，这项分支研究主要终点是患者评估的淋巴水肿发生率，因为淋巴水肿是淋巴引流区放疗的主要风险。但我猜测，40 Gy和26 Gy之间不会有差别。但是在等待这项研究的结果期间，如果照射淋巴结引流区，可以采用40 Gy/15次分割的放疗方案。由于Covid-19的影响，无论患者是否接受淋巴结放疗，许多研究中心可能都会优先采用26 Gy/5Fr的方案，因为如前所述，26 Gy/5Fr与46Gy/2Gy/23Fr的疗效相当，我们知道46Gy时，臂丛损伤风险近乎为零，除非患者有基因变型，如非常罕见的ATM，这种情况，无论采用哪个分割方式，都可能会出问题。
王淑莲教授：那您目前针对淋巴引流区放疗，也是采用40 Gy/15Fr吗？
Duncan Wheatley教授：是的，我们确实用过。目前，对于我的患者，我使用 26 Gy/5Fr方案。因为Covid-19疫情，患者害怕频繁地入院治疗，相比与已经诊断的乳腺癌，他们对没有感染的新冠更为恐惧，这也是我们在临床实践中做出一种妥协。首先，我们知道26 Gy/5Fr方案对于全乳放疗是安全的。其次，虽然解剖组织不同，但我们估计其相当于总剂量46 Gy/23Fr的淋巴引流区放疗。START研究入组的8000余例患者中仅有1例患者出现了臂丛神经病变，这例患者在50 Gy组，且有ATM基因突变。所以，我认为26 Gy、27 Gy、50 Gy、40Gy对淋巴引流区放疗而言都是安全的。
王淑莲教授：您刚才提到您正在进行的一项关于淋巴区域放疗5次分割的分支研究。这项研究目前已经完成了吗？有哪些主要的研究结果呢？
Duncan Wheatley教授：这项研究已经完成了，目前在随访阶段。2021年会有该研究的3年放疗毒性数据及结果。样本量不是针对肿瘤局部区域复发率，因为我们认为没有必要；该分支研究主要针对患者相关的不良反应——淋巴水肿，我们想要淋巴结水肿发生率的增加小于10%。因为纳入其他患者，我们就已经分析了4800余例患者的局部复发率，此项分支研究中便未再次研究5次分割法对局部复发风险的影响。
王淑莲教授：我知道您也在进行一项FAST-Forward研究相关的临床转化试验，在研究进行过程中收集患者的血液标本。您能介绍下这项研究的进展吗？
Duncan Wheatley教授：和以前所有的研究一样，IMPORT LOW、IMPORT HIGH、FAST、FAST-Forward都进行了相关的转化研究。研究的目的是探索能够预测远期毒性反应的遗传性变型。这会非常困难，毕竟远期毒性的发生率并不高。我们还会分析肿瘤控制率等，探索是否有哪些分子分型的乳腺癌亚组肿瘤复发风险更高，还有年龄、分级等，但做起来也很难，因为只有79例复发。在所有的研究组中预计共有12000例患者，我们希望能够从中获取一些关于能够预测放疗远期毒性的遗传性变型。毕竟放疗毒性的数据是每一位入组患者都有的，而肿瘤复发仅仅发生于其中很小的一部分患者中。肿瘤复发率低对患者而言是好事，但并不适合做临床转化型研究。
王淑莲教授：我注意到，有几乎100个研究中心参加了FAST-Forward研究。您是如何做到不同研究中心的质量控制呢？
Duncan Wheatley教授：确实，我们发现这是参加大型研究的一个主要好处。我们要求非常严格，每个研究中心、研究中心的每一位临床医生都必须通过质量控制测试。你或许认为这是很大的操控，但是我们不希望不同的医生采用他们各自认为的好的放疗方案。我们希望全英国范围内使用的标准治疗方案是一个金标准，而非选择范围很广的标准。大部分研究中心的临床医生都很乐于接受这样的标准治疗方案，因为平时各研究中心做孤立的质量控制比较困难，通过参加临床研究可以告诉你如何勾画靶区和正常组织。此外，我们对各个研究中心的放疗设备以及涉及到的硬件和软件也进行了孤立测试。
尤其是淋巴区域放疗，我们从照射野为基础的放疗计划发展到勾画靶区。这些临床医生一般都已经从医学院毕业很久了，他们也很开心能有这样的一个团队，来指导他们具体的淋巴引流区域在哪里，臂丛神经在哪里，这样他们就能准确地勾画好这些解剖结构。如果有一个高质量的质控，那么研究结果的差别就是源于治疗策略，而非不同治疗中心之间的差异。所以，您可以看到，我们并没有把研究中心作为分层因素，而是根据肿瘤和患者特征进行分层。如果一个研究中心没有通过质量控制，我们将不考虑将其纳入合作的范围。
王淑莲教授：诚然，质量控制是重中之重。您也进行一些基于EQ-5D-5L评分的经济因素的分支研究。其实，我们的同事并不是很了解这样的健康评分体系。您能否就此进行一些分享呢？
Duncan Wheatley教授：健康-经济评估是一些相关领域的专业人士常用的评价体系。其实，我也仅仅略知一二。这个评价体系主要评估患者的生活质量，例如患者多快能够回归其正常工作以及多快能够恢复其日常生活，需要汇总分析患者的日常活动情况。很显然，几乎全世界的患者都有其正常工作，他们也想尽快恢复到以往正常的生活质量。部分生活质量的评估是基于患者因素。成本-效益分析包括患者因为治疗投入多少的经济成本以及患者因素，简单计算一下，患者5次分割法放疗比15次或25次放疗要便宜很多，尽管没有便宜到原来的1/3，因为还有一些计划设计费用和硬件费用等。我们目前还没有完成全部的成本-效益分析。仅在治疗费用方面，我们这项研究每年可以为英国节省约4千万英镑。这还不包括其他的一些经济效益，例如因为急性期不良反应减少，患者可能在放疗期间就能回归工作岗位，治疗时间显著缩短，生活质量提高，护理成本降低等。
虽然我们目前还没有完成全部的成本-效益分析，但根据支持我们研究的委员会所展示的部分数据来看，我们每年将节省约4千万英镑的治疗费用，每次放疗节省200磅，这是每位患者采用10次放疗所节省的治疗费用。此外，我记得有一位中国学者也做了类似的研究，大分割放疗每年能为中国经济节省十亿美元费用。
所以，我们会把这个当做一个节约成本的临床研究，这是一个很令人惊喜的副产物，尽管它并非我们这项研究的主要研究终点。我们的研究方案不仅等效、急性期毒性小、远期毒性未增加，还能每年节约10亿美元的治疗成本。这些钱可以花在其他更有意义的事情上，不是吗？
王淑莲教授：是啊，大分割放疗方案有诸多优势。但是我也知道，大分割放疗在一些国家中并未被广泛应用。您觉得妨碍其广泛应用的障碍有哪些呢？
Duncan Wheatley教授：这确实很奇怪。即便有很多劣势，新型药物治疗一旦出台就会很快得到广泛应用；但是放疗的广泛应用却更慢。我比较悲观的推测是跟治疗费用有关。比如在一家私营治疗中心甚至欧洲，如果采用25次分割疗法，就可以收取25次治疗费用；但如果只有5次分割，该治疗中心则只能收到5次的治疗费用。而治疗中心还不得不支付员工工资等运营支出。即便你不承认，这也是其中最大的劣势之一。
我们FAST-Forward研究目前已经进行了5年的随访分析，其他研究甚至都做到了10年的随访分析。那么还需要我们再做多长时间的随访研究，才能接受大分割放疗呢？所以，对我来说，最大的障碍是调整收费系统驱动的治疗方式。毫无疑问的是，即便在英国，我们刚启动START研究的时候，仍然有医生给年轻女性或者乳腺较大的乳腺癌患者25次分割治疗。但是25次分割的治疗毒性很大，为什么还要坚持使用毒性更大的放疗方案呢？所以，直到委员会说，你可以想给多少次放疗就给多少次，但是我们最多只支付15次的放疗费用，然后一夜之间所有患者都换成了15次分割治疗的方案。
我们假设有另一种医疗收费系统，虽然可能很难控制，在一些有质子治疗的地方，你可以为前列腺癌患者做质子治疗，但如果患者接受质子治疗，只会为其支付和光子治疗相当的费用。之后就很少有患者再接受那种花费更高，而疗效并不显著的治疗方案了。
接下来就是改变临床医生的观念了。政策制定者与很多医生进行了深度的交流和讨论，问他们是否有任何不支持采用大分割放疗的想法和建议，因为我们也不想让患者处于任何可能的不利地位。临床医生都回答：不、我们想不出来。我们做5次分割放疗收取的费用和15次或25次分割放疗相同，才能支撑治疗中心的运转和员工工资的支付。但是我们也不想利用患者作为赚钱的摇钱树。
当然，你也可以争论说FAST-Forward研究仅有5年的随访分析结果。但是如前所述，我们回顾其他研究，如果10年的远期毒性有统计学差异，那5年的结果一般也应该有统计学意义。我们确实还没有达到10年的随访分析，但是我们看其他研究的局部复发曲线，几乎2/3的局部复发时间均发生在5年内，预计其10年的局部复发率会增加，但曲线将会较为平坦，晚期毒性反应分析也类似。10年的远期毒性发生率略高，但治疗组间并无统计学差异。
让我很伤心的是，我们为此做了这么多的研究，但竟鲜有人采用。在自己国家和周围都只能达到这么一点影响，更何况全世界范围内呢。
王淑莲教授：我非常同意，大分割放疗方案应该成为标准治疗。也许今年的Covid-19疫情能够在某种程度上帮助我们推广大分割疗法的应用。
Duncan Wheatley教授：是的。就在我们的研究发表于《柳叶刀》杂志前的一到两周时间时，不断收到大家以及《柳叶刀》的反馈，他们很开心我们做了这样的研究，即便只有5年的随访数据。我相信，英国的医院几乎是在一夜之间都开始采用大分割放疗方案了。
在Covid-19出现之前，我们就已经构思设计了这项研究。在一定程度上，Covid-19加速了大分割放疗被认可的进程；这场令人不快的疾病，终究也为我们带来了一点点令人愉快的“副产物”。
王淑莲教授：如果年轻乳腺癌患者接受了26 Gy/5Fr的全乳房放疗，但还需要瘤床加量放疗，您会推荐什么瘤床加量放疗方案？
Duncan Wheatley教授：我还是会推荐大分割疗法。我们没有做相关的临床研究，只是因为可能会收到一些针对混杂因素的质疑声。我们没有理由认为，瘤床加量放疗的分割方式，会不同于全乳或部分乳腺照射的分割方式。你会发现，根据&α;/&β;值计算，无论采用8.7 Gy/3Fr或是其他任何与16 Gy/8Fr相当的放疗剂量，或者任何其他大分割放疗，瘤床加量放疗都能降低局部复发。因此，大分割放疗法当然可以选择。
王淑莲教授：我们可以用单次瘤床加量放疗吗，如5 Gy/1Fr？
Duncan Wheatley教授：当然可以。研究中全乳单次剂量是5.2 Gy，所以再加5 Gy也不会更危险，我乐于接受这样的方案。尽管目前缺乏这方面的数据，但我相信是可以的。其实很难确定需要入组多少患者才能完成这样的单纯瘤床加量放疗的研究， 如研究5.2 Gy的瘤床加量放疗，选择其他方案作为对照。研究将需要大量的时间、费用和资源。我们当然希望能有纯粹探索瘤床加量放疗的研究证据，但做这样的研究将会非常“痛苦”；我们有更多有趣的临床研究可以做。所以，我认为单次大分割瘤床加量是没有问题的。
Duncan Wheatley教授：请问中国医生有普遍应用大分割放疗方案吗？如果没有，您觉得未来有可能做进一步推广应用吗？还是需要更多的研究数据来改变中国临床医生的决策？
王淑莲教授：在我看来，目前的研究证据足以改变临床决策。我也同意您的看法，广泛应用大分割放疗的主要障碍是治疗费用的支付问题。
Duncan Wheatley教授：您看，我们已经在全国范围内建立了有效的治疗方案策略，也专门成立了全国性的研究团队；我们在一起只是因为觉得有强有力的证据去说服他们使用最佳的治疗方案，不会因此受到处罚。我们只是为了能够给患者提供快速且便捷的治疗策略。但是，我们确实需要找到问题所在。
即便如此，我们已经和研究委员会反复讨论了关于质量控制的问题。实际上，唯一能够保证各中心给患者良好治疗的方法是参加质量控制大纲培训，但是质控培训项目是非常耗时且昂贵的。所以研究委员会资助了我们一些、但并不多的资金投入到质控项目中。我们说服研究委员会从节省的4000万英镑中拿出100万英镑给各个研究中心做质控，我们也都还在为研究委员会节省了一大笔资金。然后，我们可以将节省出来的资金应用于其他方面的研究，例如大分割放疗，或是PRIMETIME研究，研究哪些患者不需要放疗。让资源更加合理化的被应用，而不是像我们现在这样，每位患者都给予单次2 Gy的放疗。
在我们跟研究委员会就这些问题进行了详细的讨论之后，研究委员会也很乐意支持相关领域的研究。在以前，我们想要做这样的研究是很困难的；但现在，我们是英国开展放疗临床试验的第二大研究团队。他们也看到有一些新的投资来支持这些研究。更重要的事，这也使得我们能够进一步将临床研究的成果应用到临床实践中，而不是仅仅空想着我们20年前已经有了的治疗策略。
王淑莲教授：对于接受了乳房重建手术的乳腺癌患者，您在临床实践中会推荐何种剂量分割方式的放疗呢？
Duncan Wheatley教授：我会同样推荐26 Gy大分割放疗。整形科手术医生难免会担心我们的放疗会影响他们重建后的乳房。很不幸的是，我们FAST-Forward研究中几乎没有患者接受任何形式的乳房重建手术。但是，如我们之前讨论过的内容，任何手术方式留下的解剖组织并没有什么不同。如果患者是假体植入乳房重建，那她无论接受哪种方案的放疗，对乳房美容效果的影响都是一样的。如果患者是自体乳房重建，&α;/&β;值应该等同于其来源的正常组织，至于皮肤、肌肉、肋骨、心脏等，其剂量分割敏感性与FAST-Forward研究一样，我们知道26 Gy与40 Gy相当，我还是会首选26 Gy，无论患者接受了何种重建手术。
王淑莲教授：那么，对于部分乳腺照射，您会采取何种放疗方案呢？是类似IMPORT LOW研究中的放疗策略吗？
Duncan Wheatley教授：我一般会推荐肿瘤较小的乳腺癌患者接受部分乳腺照射，无论肿瘤病理分级是几级。虽然之前IMPORT LOW研究时我们纳入病理分级1-3级，淋巴结阴性、肿瘤≤3cm的患者行部分乳腺照射（40Gy/15Fr），但是现在我建议采用26 Gy/5Fr方案来治疗。因为放疗射线所经过的解剖组织没有什么不同、其对放疗的敏感性也都相当，我们没有理由将全乳房放疗和部分乳房放疗分开来看待。
我们始终都要在剂量上做出一定的妥协，即便是全乳房放疗，我们也无法精准照射到每一个细胞，我们也经常为了减少肺和心脏的照射体积做出妥协。因此，为什么不对部分乳腺照射采用同样的策略呢？如果有人问我们还有必要对部分乳腺照射进行26 Gy的大型临床研究吗？我认为完全没有必要。
王淑莲教授：RAPID研究的结果显示，与标准放疗方案相比，部分乳腺照射3.85 Gy/每日两次的放疗方案，导致了更多的乳腺外观改变。在您看来，其中的原因是什么呢？
Duncan Wheatley教授：我认为还是放疗剂量过高导致的。其试验组（部分乳腺照射组 38.5Gy/10Fr, 每日两次）的生物等效剂量显著高于其对照组的标准治疗（全乳照射组 50 Gy/25Fr或42.5Gy/16Fr，每日一次），因此可以预料到试验组中出现更多的远期毒性作用。所以，如果真的要对比部分乳腺放疗和全乳房放疗，那么对于部分乳腺照射，我们可以采用IMPORT LOW研究中的放疗方案（40Gy/15 Fr）。而我们的研究已经证实26 Gy/5Fr的方案是足够有效且安全的。当然，也有一些研究，有其他多种不同的选择，比如设置7种不同剂量的试验组，你就会发现它会混淆结果。但是，在我看来，这些剂量的放疗毒性会更大，因为其生物等效剂量明显偏高。
王淑莲教授：您是说38.5Gy/10Fr对正常组织效应的生物等效剂量偏高吧？我们一般采用较低的&α;/&β;比值， 2-3Gy。如果我们按照乳腺肿瘤&α;/&β;=4 Gy来计算，其生物等效剂量剂量相当于50 Gy/25Fr。
Duncan Wheatley教授：确实如此。50 Gy/25Fr是比40 Gy/15Fr放疗的毒性更大。因此，我们认为完全没有必要在全乳放疗中额外增加剂量。我们也收到了来自《Lancet》杂志编辑关于&α;/&β;值的点评。但是，在我看来，我们需要利用临床数据建立一个更加合理的生物学线性二次模型。在FAST-Forward研究中， 4000余例患者已经证实26 Gy/5次分割是安全有效的，我们从临床数据中得出&α;/&β;值。
但是，方程式的应用永远都要面对一些麻烦，不是吗？每个方程式里都有那么多不同的指趾，我们并不确切知道治疗总时间系数对修复起多大的作用。我们一般认为多数DNA损伤修复能够在4小时内完成。所以，根据FAST研究的结果，我们根据治疗时间，对剂量做了稍微的调整，即从28 Gy/5Fr（每周一次，共5周）降低至26 Gy或27 Gy/5次分割（每周5次，共1周），从而在一定程度上利用放疗时间系数。我们不知道时间系数是多少，需要聪明的放射生物学家们帮助我们。
但是我不会采用RAPID研究中推荐的方案。因为在RAPID研究显示，不管采用哪种放疗方案，肿瘤局部复发率都没有差别。但是，我会推荐选择26 Gy/5次分割的方案。
王淑莲教授：那么，在您看来，每日放疗两次的策略，是否也是另一个增加远期毒性效应的影响因素呢？
Duncan Wheatley教授：理论上应该不会，但是事实上，好像确实有一些影响，只是我们不知道具体有多大的影响。RAPID研究中的放疗策略涵盖了许多不同的因素，例如，不同的剂量分割、不同的放疗次数和不同的放疗时间，这就导致我们很难从中解读出到底其研究方案中的哪个因素起到了关键性的作用。
无论是从生物学角度，还是对患者的便捷性方面来看，我都不认为每日两次放疗有任何优势。因为这对患者意味着，他们需要整天待在治疗中心，至少间隔6-8个小时，这对患者而言是极其不方便的。
在您的和我们的研究中，都可以看到，乳腺癌的局部复发率均非常低，在1%- 2%左右。对于非小细胞肺癌或者其他细胞增殖较快的恶性肿瘤，每日两次可能会有一些生物学优势；但是乳腺癌不同，我认为乳腺癌患者并不需要每日两次放疗。
王淑莲教授：在RTOG研究中，研究者也同样采用了每日两次放疗的策略。但是RTOG研究的结果与RAPID研究的结果截然不同。RTOG研究中，治疗组是剂量38.5Gy/10Fr、每日两次的分割放疗，对比对照组的标准放疗方案，两组之间的远期乳房外观反应并无显著差异。您如何看待这样的结果呢？
Duncan Wheatley教授：我觉得很难准确解释其中原因。因为很多时候，可能最简单的原因只是在于不同的研究，采用了不同的收集放疗毒性数据的方法。即使在我们的FAST-Forward研究中，患者自己收集的5年中重度不良反应发生率达25%至30%；但是我们临床医生针对接受了相同放疗剂量的同一批患者，收集的5年中重度不良反应发生率在11%左右；如果看照片记录评估，那么不良反应的发生率在11%至18%。或许你也会有疑问，为什么在同一研究中入组的同样的患者、其评估的不良反应发生率竟然会有如此大的不同呢？我想是因为每个人心中设想的评价标准不同，而目前也没有公认的评价工具可供使用。
只要不同研究组之间，所采用的评价标准是相同的，那就不会对研究的最终结果产生明显的影响。毕竟我们是在对比不同研究组之间的差异，而非每个具体的患者之间的差异。但是，如果一个研究采用过于宽泛的毒性评价标准，或没有涵盖一些毒性的细微变化，我也会怀疑其评估的准确性。我不记得RTOG或RAPID研究中采用了何种具体的放疗毒性评价标准了。但是，我们必须承认，不同的研究采用的评价标准也都略有不同；或许，我们需要对此进行一些研究。
研究介绍：现代治疗体系下首个针对亚洲人群的乳腺癌保乳术后大分割放疗的随机研究
近日，国际著名《临床肿瘤学》（J Clin Oncol）杂志在线发表了中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科联合复旦大学附属中山医院、北京医院和中国科学院大学附属（浙江省）肿瘤医院放射治疗科，共四家医院共同完成了一项多中心非劣性随机对照临床Ⅲ期研究：在现代治疗时代保乳术后大分割放疗与常规分割放疗：来自中国的多中心随机对照研究（Hypofractionated Versus Conventional Fractionated Radiotherapy After Breast-Conserving Surgery in the Modern Treatment Era: A Multicenter, Randomized Controlled Trial From China）。本研究王淑莲教授和房辉教授为第一作者，李晔雄教授为通讯作者。
这项研究开始于2010年，5年共入组734例早期乳腺癌保乳术后的患者，其中368例为大分割组，366例为常规分割组。全乳大分割照射3周（43.5 Gy/15次），瘤床补量3天（8.7 Gy）；全乳常规分割照射5周（50 Gy/15次），瘤床补量1周（10 Gy/5次）。均采用调强放疗技术。入组患者中位年龄46，65.4%的患者接受了辅助化疗，其中97.1%使用蒽环/紫衫为基础的化疗方案。激素受体阳性患者接受内分泌治疗（97.1%），中位持续时间为62.7个月。Her2阳性患者有55.3%接受了抗Her2靶向治疗。
中位随访73.5个月，结果显示两组患者的5年局部复发率非常低，分别为1.2%和2%，无统计学差异。大分割放疗组的2-3级早期皮肤放疗反应发生率更低，其它早/晚期放疗毒性反应，及美容效果评价两组无差别。两组患者的3年乳腺远期美容效果达到良好的比例均接近90%。大分割和常规分割组的平均放疗时间为40.4和24.6天。大分割放疗不仅减少了患者的治疗时间，减轻经济负担；而且，每治疗一位大分割患者就能提高40%的医疗资源使用效率，能够显著提高我国放疗资源的可及性。
这项研究历时10年，是世界首个针对亚洲人群的乳腺大分割放疗的随机研究。众所周知，亚洲女性BMI指数通常较欧美女性低，乳腺体积也较小，以前发表的乳腺大分割随机研究均在欧美国家开展，其结果是否同样适合亚洲人群一直是临床医生担心的问题。研究弥补空白，消除了亚洲地区医生和患者的顾虑，为广泛开展乳腺大分割放疗提供了充分的证据。
其次，亚组女性罹患乳腺癌的中位年龄比欧美国家年轻平均10岁左右。本研究中入组患者中位年龄为46，65.4%的患者小于50岁。而其它欧美研究的患者中位年龄为57，只有20.6-30%小于50岁。因此，本研究的结果证明在较年轻患者中做大分割放疗也是安全有效的。
由于时代所限，瘤床加量的大分割放疗，在其它的随机研究中并未涉及。一直以来，瘤床加量大分割放疗是否安全都是争论的焦点。本研究是世界首个以疗效为主要研究终点的采用瘤床大分割加量的随机研究。根据现代的治疗指南，本研究患者都接受了瘤床加量放疗。结果显示，虽然在全乳大分割放疗后瘤床也同样做了大分割加量照射，但是其远期毒性反应与常规分割组并没有显著差异，证明瘤床大分割放疗也是安全的，可以在临床推广应用。
患者采用现代调强放疗技术，而以往的随机研究由于开展时代较早，使用二维放疗技术；本研究所使用得化疗方案是标准的以紫衫或蒽环类为基础的化疗方案，这也不同于以往研究中所用的早期的CMF化疗方案。激素受体阳性的患者基本上都接受了中位5年的内分泌治疗，Her2阳性患者有一半以上接受了抗Her2靶向治疗。本研究的结果证实了在当代医疗水平条件下早期乳腺癌大分割放疗安全有效。局部复发率低于研究设计的预期、乳腺美容效果比以往研究更优也很好的证明了当代乳腺癌治疗的巨大进步。
乳腺癌是我国女性最常见恶性肿瘤，中国保乳手术比例从2006年的10.8%上升到2015年的30.8%。越来越多的乳腺癌患者需要接受放疗，而我国的放疗资源严重不足。如果有更多的患者可以做大分割放疗，那么就可以有效的缓解放疗设备紧缺的问题，显著降低医疗费用，方便患者，是非常值得大力推广的治疗模式。目前，大分割放疗在我国的使用率不到20%，还需要大力推广大分割放疗的应用，在更好地服务患者的同时，进一步节约医疗资源。
责任编辑：Nathan
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参考文献
1. Shu-Lian Wang, Hui Fang, Chen Hu, et al. Hypofractionated Versus Conventional Fractionated Radiotherapy After Breast-Conserving Surgery in the Modern Treatment Era: A Multicenter, Randomized Controlled Trial From China. Journal of Clinical Oncology , 2020. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.20.01024
2. Adrian Murray Brunt, Joanne S Haviland, Duncan A Wheatley, et al. Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks（FAST-Forward）: 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. THE LANCET, 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736（20）30932-6
