刘秀峰教授 肝癌免疫联合时代更应深耕基础研究

近年来，随着肝癌靶向免疫治疗时代的到来，肝癌治疗手段不断增多，更加凸显多学科诊疗（MDT）模式的重要性，如何在肝癌治疗中用好这“十八般武器”？在本次CSCO年会期间，我们特邀解放军东部战区总医院刘秀峰教授介绍他在肝癌诊治中的经验以及肝癌系统治疗的最新进展。

医脉通：近两年，肝癌临床研究成果凸显，尤以内科治疗领域发展更为迅速。多学科诊疗模式（MDT）是目前癌症领域国际公认的诊疗模式，您如何看待MDT在肝癌治疗中的作用，以及您在肝癌MDT中的宝贵经验？

刘秀峰教授：MDT就是多学科诊疗模式，我们正在多个瘤种中大力推广，在肝癌领域MDT的作用更加重要，因为随着药物研发的进步，我们抗击肝癌可用的武器越来越多，如外科手术、介入、放疗、射频消融、靶向药物、免疫治疗等等。MDT模式可以把这些武器整合到一起，让不同的治疗手段在不同的治疗阶段发挥它的优势作用，从而提高肝癌患者的疗效。

但是肝癌MDT诊疗模式在临床实际应用中还存在一些问题，中外MDT应用也存在一定的差异。中国是肝癌大国，我国的肝癌与欧美国家存在高度异质性。对于国外来说，关于肝癌局部治疗手段之间的相互对比的证据还不是特别充分，而我们中国的研究者早就已经开始了肝癌多种局部手段联合治疗的探索。随着靶向、免疫药物的获批，肝癌多学科综合治疗便进入了局部与全身治疗联合的快速发展时代，大量的多中心临床研究正在开展，值得我们进一步探索。

医脉通：在肝癌的系统治疗上，近年来靶向药物和免疫治疗药物如雨后春笋般出现，多纳非尼成首个纳入HCC一线治疗的本土原研药。您认为多纳非尼取得成功的重要原因是什么？对中国晚期肝癌患者的治疗有何重要价值？

刘秀峰教授：靶向治疗在肝癌系统治疗中一直占据着重要的地位，但是过去10年间，仅有索拉非尼一枝独秀，众多靶向药物在肝癌一线治疗中折戟沉沙，和索拉非尼相比，仑伐替尼在主要终点OS方面表现出统计学意义的非劣效性，中国肝癌患者的临床治疗需求远未被满足。多纳非尼是我国自主研发的多靶点抗肿瘤靶向小分子新药，在与索拉非尼单药头对头对比的III期临床研究中获得了优效的结果实属不易。我们知道瑞戈非尼是在索拉非尼结构上用氟原子代替了氢原子，而多纳非尼是将索拉非尼的一个甲基用氘来代替，使得药物的稳定性明显提高，在安全性方面，多纳非尼组显示出较索拉非尼组更优的总体安全性趋势。

多纳非尼这项III期临床研究从2016年开始启动，到2018年入组结束，在这期间，肝癌的系统治疗尤其一线治疗领域发生了重大变化，也给我们这个临床研究带来一些新的问题：如何看待多纳非尼OS两个月的延长？如果回到2007年，这个延长可能不足为奇，但是经过这十年沉寂，免疫联合时代已经来临。目前PD-1抑制剂O药和K药已获批二线治疗肝细胞癌，今年3月份我国自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗也获批了肝癌适应证，而PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的免疫联合治疗方案已获FDA批准一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌。在这样的背景下，多纳非尼能够取得这样的成绩显得更加弥足珍贵，ZGDH3研究也许就是我们肝癌领域TKI对比TKI的“谢幕之作”，未来多纳非尼如何与抗PD-1/PD-L1单抗联合治疗晚期肝癌等恶性肿瘤是需要继续探索的方向。

医脉通：请您介绍一下国内的免疫治疗药物在肝癌中的进展如何？

刘秀峰教授：作为目前抗肿瘤领域耀眼的“明星”,我们国内企业也先后开发了几十种PD-1、PD-L1单克隆抗体，在肝癌领域中从晚期到辅助治疗到新辅助治疗相关的研究正在布局。从总体上来看，在IB/II期临床研究当中都达到了很好的ORR，有的免疫检查点抑制剂ORR甚至超过了40%-50%，但是如何能在III期临床研究中仍然维持这么好的疗效，从而最终实现肝癌患者的转化，实际上还有很多工作需要我们去做。

其次，虽然免疫联合治疗带来了很高的有效率，但是确确实实我们现在还没有找到明确的预测指标。中国大多数肝癌患者都伴有基础肝脏疾病，而肝癌的预后和治疗不仅取决于肿瘤负荷，还取决于患者的基础肝脏疾病和剩余肝功能。如果患者基础肝病较重，那么应用免疫联合治疗更易发生不良反应，进而影响疗效甚至导致治疗中断。虽然现在尚未发现能够预测疗效的生物标志物，但是我们可以在临床试验中把那些可能会出现快速进展，或者严重不良反应的患者先剔除，再进行免疫联合治疗，我想会达到事半功倍的效果。

在免疫联合治疗时代，我认为应该开展更加深入的基础研究，基础研究的深度决定了临床研究的高度。通过深刻了解肿瘤尤其是具有中国特色的肝癌的免疫微环境来探索新的肿瘤免疫疗法及寻找有效的生物标志物对肝癌的诊断和疗效提高具有重要意义，这可能是我们未来需要着重去关注的方向。