张力教授 BRAF V600E突变在肺癌治疗中的研究进展

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率均居恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的80%-85%[1][2]。基因突变已成为NSCLC已知的致癌因素，而BRAF基因是继EGFR基因、ALK基因和ROS1基因之后，NSCLC又一个重要的驱动基因，其最常见的突变位点为BRAF V600E。有研究表明，BRAF V600E突变的NSCLC患者对BRAF抑制剂和MEK抑制剂较为敏感，或能从BRAF抑制剂联合MEK抑制剂中获益。近日，医脉通有幸邀请到了中山大学肺癌研究所副主任张力教授，为我们解读BRAF V600E突变在肺癌治疗中的研究进展。

 

 

医脉通：BRAF基因是NSCLC的驱动基因之一，其中V600E突变类型占到一半以上，请您介绍一下BRAF V600E突变的NSCLC的疾病特征及治疗进展？

 

张力教授：近几年，肺癌驱动基因的研究进展可以说是日新月异，特别是那些少见的驱动基因，BARF V600E实际上就是一类肺癌中的少见驱动基因。虽然整个肺癌中，BRAF基因突变率并不高，但V600E突变类型约占整个BRAF突变的50%，而对于有BRAF V600E突变的肺癌患者，采用达拉非尼联合曲美替尼治疗其实已取得了相当好的疗效。

 

《柳叶刀•肿瘤学》杂志于2016年和2017年分别发表了两篇BRF113928研究分析结果[3][4]，虽然该研究是Ⅱ期临床试验，但无论是初治还是经治BARF V600E突变阳性 NSCLC患者，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后其客观有效率（ORR）都在60%以上，且PFS均超过10个月。

 

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达拉非尼联合曲美替尼后线治疗BRAF V600E突变NSCLC中位PFS[3]

 

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达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变NSCLC中位PFS[4]

 

此外，在真实世界研究中，达拉非尼联合曲美替尼使患者PFS率更高。总体来讲，对于BRAF V600E突变阳性的NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼治疗的疗效是非常令人鼓舞的。因此，NCCN指南已将达拉非尼联合曲美替尼推荐作为BRAF V600E突变阳性NSCLC的标准治疗。

 

医脉通：达拉非尼联合曲美替尼在肺癌的适应症注册临床研究正在进行中，作为该研究的leading PI，能否请您介绍一下该研究？

 

张力教授：在中国，达拉非尼联合曲美替尼已在黑色素瘤领域获批两个适应症，包括治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤以及BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。在肺癌领域，达拉非尼联合曲美替尼通过两项临床试验已经获得了NCCN指南的推荐，但是根据我国国家药品监督管理局的要求，在批准适应症前需要做一项单臂的临床试验，所以我们目前正在进行这项试验。

 

该试验预计共招募20例患者，包括初治患者10例和经治患者10例，所有受试者都接受达拉非尼和曲美替尼的联合治疗。全国有十个中心共同参与这项临床试验，我们希望各位同道如果有符合纳入标准的患者，可以转介到这些参加临床试验的中心，我们也希望这项临床试验尽快完成，在完成注册以后能让这两种药物尽快地造福我们中国的肺癌患者。

 

医脉通：您认为对于BRAF V600E突变的NSCLC治疗，未来还有哪些进一步探索的方向？

 

张力教授：在黑色素瘤领域，对于有BRAF V600E突变的患者，除了达拉非尼联合曲美替尼治疗以外，也有一些与免疫治疗进行联合的临床研究，特别是达拉非尼、曲美替尼与PD-1抑制剂的联合方案已经获得了较好的初步结果。希望未来会有更多将靶向治疗与免疫治疗联合的研究用于肺癌领域。

 

目前，在针对其他驱动基因阳性肺癌患者的研究中，这种联合方案并未看到较好的疗效，但对于BRAF V600突变阳性NSCLC患者，其结果是否会不同呢？我认为这个方向值得我们去探索。特别是我们可以看到，免疫联合靶向治疗用于黑色素瘤患者的安全性是可靠的，所以我也希望这一联合方案能够造福更多的肺癌患者。

 

达拉非尼联合曲美替尼治疗中国BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC患者的安全性和有效性的开放、单臂研究

 

1. 试验药物简介

达拉非尼胶囊是BRAF突变激酶抑制剂。

本试验的适应症是BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌。

 

2. 试验目的

提供达拉非尼与曲美替尼联合治疗对中国BRAF V600E突变阳性非小细胞肺癌患者的有效性证据。

 

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：II期

设计类型：单臂试验

随机化：非随机化

盲法：开放

试验范围：国内试验

试验人数：20人

 

4. 研究者信息

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达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC在中国适应症尚未获批

 

参考文献：

[1] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016 Mar-Apr;66（2）:115-32. doi: 10.3322/caac.21338.

[2] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68（6）:394-424. doi: 10.3322/caac.21492.

[3] Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF（V600E）-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17（7）:984-993. doi: 10.1016/S1470-2045（16）30146-2.

[4] Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18（10）:1307-1316. doi: 10.1016/S1470-2045（17）30679-4.