非小细胞肺癌进展：新药物、新方案和罕见靶点

前言：2020年ESMO年会公布的部分口头汇报结果已在学术界引起热烈讨论，肺癌领域有LBA、Oral及Mini Oral等研究接近30项。本期微信聚焦2020 ESMO报道的新药物研究数据。

1.jpg

研究背景：在临床前研究中，JNJ-372联合Lazertinib展现出了协同效应，可抑制肿瘤生长。本研究旨在评估JNJ-372联合Lazertinib在晚期非小细胞肺癌中的疗效及安全性。

 

研究方法：这项研究共分为两部分，纳入携带EGFR 19del或21L858R突变的患者。第一部分为剂量探索，本阶段主要目的是探索II期的合适给药剂量，并不对患者的既往治疗线数进行严格的限定。JNJ-372的给药剂量从700 mg至1050 mg，每周一次，Lazertinib的治疗剂量为240 mg，口服，每日一次。队列E探索了JNJ-372+Lazertinib在奥希替尼耐药的NSCLC患者中的疗效，且不基于标志物选择患者。

 

研究结果：至2020年3月，共计71例患者接受治疗，患者中位年龄61，既往治疗线数为1种，基于第一部分的剂量探索，后续给药的推荐剂量为I期爬坡的最高剂量，即1050 mg的JNJ-372联合240 mg的Lazertinib治疗。

 

中期安全性分析时，安全反应谱包括皮疹（78%）、胸水相关的反应（61%）、甲沟炎（42%）、口腔炎（31%）、瘙痒（24%）及腹泻（14%），最常见的治疗相关不良反应多数为1~2级，7%的患者出现3度不良反应。

 

至2020年4月，研究第1部分有23例患者有可评估的病灶，ORR为43.5%，其中10例患者出现PR，9例患者出现SD，中位治疗持续时间为8.2个。队列E有14例患者可以进行疗效评估，其中1例为CR，7例为PR（2例待确认），6例为SD且出现瘤体缩小。

 

研究结论：JNJ-372可以与Lazertinib全剂量联合，并展示出了一定的治疗效果。

2.jpg

研究背景：AMG-510是一款针对KRAS G12C突变的药物，在I期临床研究中，这款药物治疗携带KRAS G12C突变的实体瘤患者展现出了一定的抗肿瘤活性。本研究旨在探索KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者中，AMG-510的疗效以及生物标志物分析。

 

研究方法：本研究的关键入组标准为晚期非小细胞肺癌，既往接受过系统治疗，且携带KRAS G12C突变，主要研究终点为安全性，次要研究终点为ORR、DCR、DOR及OS。研究同时检测了KRAS G12C等位基因突变频率及PD-L1表达水平。

 

研究结果：至2019年7月17日，共计40例携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者入组，女性占比55%，中位年龄68，数据截止日期为2020年3月，分别有77.5%和47.5%的患者接受了至少2种或3种治疗方案。

 

中位随访时间10.2个月，7.5%的患者因不良反应导致治疗中止，没有剂量限制性毒性或致死性毒性出现。45%的患者出现疾病进展，中位PFS为6.9个月，ORR为30%，DOR从1.6个月至12.7个月不等。数据分析时，12例有客观响应的患者中，7例患者响应仍然持续，DCR为92.5%。数据分析时，25%的患者仍然接受治疗而未出现疾病进展，22.5%的患者出现死亡事件。

 

45%的患者有KRAS G12C突变的等位基因突变频率检测数据，但未发现KRAS G12C等位基因突变频率与客观反应率之间存在相关性（Wilcoxon P=0.80 for PR vs SD）。27.5%的患者有PD-L1的检测数据，2例PR患者的中位PD-L1表达水平为3%，8例SD患者的中位PD-L1表达水平为0%，1例PD患者的PD-L1表达水平为75%。

 

研究结论：在重度治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，AMG-510的治疗可给患者带来客观缓解，中位PFS为6.9个月。基于有限的数据，目前未发现KRAS G12C的等位基因突变频率或PD-L1的表达水平与AMG-510的疗效相关。

3.jpg

研究背景：目前EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，TKI类靶向治疗及铂类药物为基础的化疗失败后，后续治疗选择十分有效。本研究报道了一款针对HER-3抗体偶联药物——U3-1402，后线治疗EGFR突变患者的疗效及安全性。基于前期的研究结果，本研究的治疗剂量为5.6 mg/kg。

 

研究方法：剂量爬坡阶段的数据已经进行展示，队列扩展阶段纳入EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，患者接受TKI类药物及含铂药物化疗失败，主要研究终点为孤立评审委员会评估的ORR，次要研究终点为安全性。该药给药方式为静滴，每三周给药一次。

 

研究结果：至2020年4月，共计57例爬坡阶段及队列扩展阶段的患者纳入研究，56例患者可以进行疗效评估。数据分析时，28例患者继续接受治疗。中位治疗线数为4线，90%的患者既往接受铂类药物治疗，TKI类药物的中位治疗线数为两线，86%的患者既往接受过奥希替尼治疗，47%的患者有中枢神经系统转移，中位治疗持续时间为3.5个月，中位随访时间5.4个月。

 

最常见的3度及以上治疗相关的不良反应，包括血小板下降25%，中性粒细胞下降16%。56例可进行疗效评估的患者疗效数据如下：CR 2%，PR 23%，SD 45%，PD 16%，另有14例患者疗效不可评估。患者的ORR为25%，DCR为70%。数据分析时，另有3例患者疗效评估为PR，但尚未进行确认。不同耐药机制的患者，包括携带EGFR C797S突变、MET扩增、HER-2扩增、BRAF融合以及PI3KCA突变的患者，均可以从这一治疗中获益。

 

研究结论：U3-1402以5.6mg/kg的剂量后线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者显示了一定的抗肿瘤活性及安全性。