2019年意大利医学肿瘤学会AIOM指南 癌症患者贫血的管理

本文作者：彭景伟

责任编辑：张德普

摘要

      本文总结了最新的意大利医学肿瘤学协会（AIOM）关于与癌症和化学疗法相关的贫血的治疗指南，特别注意使用促红细胞生成剂和铁补充剂。

关键词

贫血，癌症，指南，AIOM

绪论

      科学学会的文献和位点提供了关于在化学疗法诱发的贫血中使用红细胞生成刺激剂（ESA）的建议。本指南基于GRADE方法（建议书的等级，建议，评估，发展和评估）以及临床问题使用PICO流程（人口，干预，比较和结果）。
      意大利可用的ESA是促红细胞生成素（EPO）α（有2种生物仿制药，其中1种保留了EPO alfa的名称，另外1种被称为EPO zeta），EPO β，EPO theta和达贝泊汀（darbepoetin，一种长效促红细胞生成素） alfa。

概论

      贫血在癌症患者中很常见，其严重程度取决于患者，肿瘤和治疗相关因素。表1列出了最常见的贫血严重程度评估量表。

      化学疗法的骨髓抑制作用使贫血恶化；已知有几种风险因素，例如高风险疗法，低基础Hb，体重指数（BMI）低于23 kg / m2，低基础血细胞比容，高触珠蛋白血清水平和高铁蛋白。

贫血的诊断（图1）

       贫血患者的诊断检查包括全血细胞计数和网织红细胞计数，以及对外周血涂片的评估。二级测试包括评估人体铁状态（铁蛋白，转铁蛋白饱和度[TSAT]），B12和叶酸血清水平，粪便潜血，低密度脂蛋白，总胆红素和分级胆红素，肌酐，骨髓活检，进行Coombs测试，以及用于弥散性血管内凝血的检查小组。

红细胞输注（RBCT）适应症

      不能仅根据血红蛋白水平来鉴定需要RBCT来快速纠正贫血的患者。贫血的临床表现取决于其持续时间和严重程度以及调节组织需氧量的其他因素。
      贫血的发作速度说明症状的严重性。因此，心血管疾病或肺部既存疾病的出现以及贫血的发作速度可能会限制患者耐受Hb水平下降的能力。因此，是否要通过RBCT快速纠正贫血的决定必须基于对患者特征和合并症的评估。

RBCT的收益和风险

      获益：

      RBCT的主要好处是血红蛋白水平的快速升高，这与贫血相关症状的快速改善直接相关。因此，RBCT是需要快速纠正贫血的患者的唯一选择。在没有伴随出血的正常体重成年患者中，给予1个单位的红细胞（约300 mL，国内约为200ml）可在1小时内平均增加Hb水平约1 g / dL。
      风险：

       RBCT有一些众所周知的风险。输血介导的感染遗传的风险非常低。白细胞去除进一步降低了发热反应的风险。2005年一项研究预测减少ESA使用量对癌症患者的影响，该研究的数据表明，如果禁止使用促红素类药物（ESA），则预期红细胞单位的必要性将大大增加。与RBCT相关的其他可能风险是RBCT后数小时和数天的循环系统超负荷和疲劳。

ESA治疗的益处和风险

ESA治疗的好处包括：
 
1.降低RBCT的比率：ESA治疗减少了接受化疗的癌症患者对RBCT的需求。Cochrane对42项随机试验进行了回顾，共有6510名患者接受了ESA治疗，RBCT的相对风险（RR）降低了36％（RR，0.65；95％置信区间[CI]，0.62-0.68）。

2.生活质量（QoL）的改善：一项Cochrane审查显示，与安慰剂相比，ESA与接受化疗的贫血癌症患者相比，疲劳程度有小幅改善，但显着改善，从而导致与贫血相关的癌症发生率显着改善使用癌症治疗功能评估（FACT）–贫血问卷对症状进行评估（证据级别1 ++）。专门针对一般疲劳的问卷（FACT-Fatigue）没有重复这一优势。

在使用ESA治疗的风险中，我们承认以下几点：

1.死亡率和肿瘤进展：

      在最初的以ESA治疗化疗引起的贫血的试验中，以减少RBCT需求为主要目的，患者血红蛋白水平≤10g / dL。其他试验招募了无或轻度贫血（Hb> 10 g / dL）的患者。血红蛋白水平高于12 g / dL（13–15.5 g / dL）。此外，其中4名患者未接受化学疗法。八项试验表明，ESA对总体生存率和/或无病生存率具有不利影响。Bohlius等人的评论得出结论，ESA对总体生存的可能影响尚不确定。Bennett等人的荟萃分析。在51项试验（1985-2008年）中，包括对生存有不利影响的8项试验得出的结论是，使用ESA与更高的死亡风险相关（HR，1.10；85％CI，1.01-1.20；p = 0.03）。两项进一步的荟萃分析证实死亡率增加（HR，分别为1.17 [1.06-1.30]和1.15 [1.03-1.29]）。尽管证实了ESA与血栓栓塞事件的风险之间存在相关性，但仍进行了进一步的荟萃分析，突显出对生存率没有负面影响。迄今为止，尚未完全阐明接受ESA治疗的患者死亡率的增加。相反，合理排除了与ESA /肿瘤EPO受体相互作用相关的增加疾病进展的可能性。阐明该主题的分子和临床试验是必要的。

2.血栓栓塞性疾病的风险：

       使用ESA与癌症患者静脉血栓栓塞的风险较高有关。原因很复杂，与癌症本身以及癌症治疗相关的基础风险较高。其他危险因素是以前的血栓栓塞发作，基于基因的血栓形成，高凝性，化疗前血小板计数升高，近期手术，住院时间延长，类固醇使用和心血管合并症如高血压。最新的荟萃分析证实了先前的结果，强调了与ESA相关的血栓栓塞事件风险增加（RR范围为1.48至1.66）。如果在目前的指示之外使用ESA（Hb> 12 g / dL），则风险更为明显。对于血栓形成风险较高的患者，必须极其谨慎地考虑使用ESA。没有关于预防性使用抗凝药或阿司匹林的功效的数据。

3.高血压/癫痫发作：

      在无法控制的高血压患者中禁止使用ESA。在开始使用ESA治疗之前，应检查所有患者的血压，并在整个治疗过程中定期进行监测。据报道，用ESA治疗的肾功能不全患者出现癫痫发作。

4，纯红细胞发育不全（PRCA）：

      1998年至2004年之间，已经报道了用EPO治疗的肾病患者约200例PRCA。这些病例中有90％以上发生在接受EPO alfa治疗的患者中。表现出对ESA初始反应丧失，贫血程度加重以及网织红细胞计数低的患者，必须进行可能的PRCA评估，如果确诊，则必须中断ESA治疗。

癌症患者贫血的治疗：临床问题

癌症相关性贫血患者的治疗（图2）

 在未接受化疗的癌症患者中，不得使用ESAs，RBCT是唯一适合治疗贫血的方法（证据级别1 ++）。
      一项荟萃分析评估了接受化疗和/或放射治疗的患者以及目前未接受化疗的患有癌症相关性贫血的患者的死亡率，疾病进展和血栓栓塞风险。总体结果显示血栓栓塞事件增加，尽管无法证明死亡率或病程增加。荟萃分析中的八项研究突出了死亡率和/或疾病进展的增加（2例包括癌症相关性贫血患者，2例接受放射治疗而不是化疗的患者）。因此，在缺乏可靠数据的情况下，监管机构未批准将ESA用于未经化疗的患者。

Figure 2. Cause-based treatment.

临床问题1：在未接受化疗的癌症患者中，建议使用ESA吗？

临床推荐1
对于未接受化学疗法治疗的癌症患者，不建议使用ESA。
证据质量标志：A.
临床推荐强度：强阴性。

临床问题2：在接受化疗的癌症患者中，何时建议使用ESA？

   对于接受化疗的患者，建议进行RBCT立即纠正贫血。
     对于不需要立即纠正贫血的症状患者，可能的选择是RBCT或ESA治疗。对于Hb≤10 g / dL的有症状患者，必须使用ESA治疗来预防RBCT（证据水平1 ++）。一项包括57个试验和9353例患者的荟萃分析显示，与对照组相比，使用ESA可以显着降低输血的风险。在Hb≤10 g / dL的患者中，这种作用尤为明显。本荟萃分析考虑了2项系统评价和2项荟萃分析，它们均与降低RBCT的风险相符。特别是这两项荟萃分析突出显示了Hb≤10 g / dL的患者获益更大。
     必须告知可能接受ESA治疗的患者这种治疗的风险和益处。

临床推荐2
对于有症状的Hb <10 g / dL的患者，ESA的治疗可预防RBCT。
证据质量标志：B。
临床推荐强度：强阳性。

临床推荐2b（GRADE方法）
ESAs可以用于某些具有治愈目的的化学疗法治疗的肿瘤患者。
总体证据质量（等级）：高。
临床推荐强度：弱阳性。

临床问题3：在无症状的接受化疗且有发生需要输血性贫血的风险的患者中，哪些是最佳治疗选择？

  对于无症状的患者，必须仔细评估发生贫血的危险因素。如果血红蛋白水平<10 g / dL（证据水平1 ++），则选项应包括观察或ESA治疗。必须告知患者这种治疗的风险和益处。

临床建议3
对于有需要输血的贫血发作危险因素的无症状患者，如果Hb水平<10 g / dL，则可以选择观察或用ESA治疗。
证据质量标志：B。
临床推荐强度：弱阳性。

  在开始使用ESA治疗之前，有必要评估体内铁的状态（TSAT和铁蛋白），以纠正可能的铁缺乏症（二者兼有（图7））。
      对于肿瘤患者，皮下注射ESA。对于EPO&α;和&β;，推荐剂量为每周10,000 U 3次；对于EPO&β;，建议剂量为每周一次30,000 U；对于EPO alfa，每周一次为40,000 U；对于达贝泊汀（darbepoetin），每周为150 µg或每3周为500 µg。这些ESA在各种管理时间表中的效力是可叠加的。
       Steensma等人将EPO alfa每周40,000 U /周与每3周120,000 U /周进行了比较。第一个时间表似乎更活跃。可以通过表征EPO受体的下调机制来解释此结果，并且可能会因为存在过高剂量的EPO而导致灵敏度下降。化疗的给药时间不会影响ESAs的治疗效果。必须每周监测Hb水平直至稳定。如果在2周内Hb的水平增加到1 g / dL或更高，则必须将ESA的剂量减少25％–50％。当血红蛋白水平低于⩾12g / dL时，必须中断ESAs的治疗；如果血红蛋白水平降至≤10g / dL，则应重新开始治疗。
       在没有反应的情况下（定义为在用EPO&α;素治疗4周或用达贝泊汀（darbepoetin）治疗6周后Hb增加≥1 g / dL），适应症是根据图7中所示的方案增加剂量-评估体内铁的状态（见下文）。如果尽管剂量增加，但在治疗的8-12周内未见反应，则必须停止ESA的治疗，此时必须改为使用RBCT。由于促红细胞生成的刺激，ESA的使用需要大量的铁，产生的红血球可能比从沉积物中铁的动员要高。

临床问题4：接受ESA的患者是否需要补充铁？

      由于患有ACD的患者从储库中释放铁的能力降低，因此当使用ESA治疗时，他们可能会出现功能性铁缺乏症。迄今为止，针对癌症患者进行血清测试以定义其功能性铁缺乏症的TSAT（转铁蛋白饱和度）值在10％至20％之间或血清铁蛋白水平正常。与TSAT相比，铁蛋白的用处不大，因为慢性炎症导致其含量可能很高。体内铁的评估对于正确的治疗策略至关重要。

临床建议4
静脉补充铁剂应与ESAs的使用相关，尤其是在功能性铁缺乏症患者中。
证据质量标志：B。
临床推荐强度：弱阳性。

      应始终通过对血清铁蛋白和TSAT水平进行适当评估来补充铁。
     临床试验在决定补充铁的决定因素方面存在很大差异，其中包括Hb，铁蛋白和TSAT水平。
葡萄糖酸铁的最佳时间表是平均1000 mg，作为在ESA治疗期间维持有效的红细胞生成的正确数量。但是，应仔细考虑其给药及其最终剂量，以最大程度降低给药副作用的风险。
      几种ESA（达比泊汀和EPO&α;和&β;）以及大多数实体和血液系统恶性肿瘤的补铁功效数据均得到确认。
     对于TSAT水平> 10％–50％和铁蛋白水平> 100-800 ng / mL，应建议补充铁
     对于绝对铁缺乏症（TSAT <10％或铁蛋白低于正常范围）的患者，在开始使用ESA治疗之前必须进行补充。
      特别是，在Auerbach等人的研究中（证据级别1 ++）与口服铁剂/不添加铁剂相比，静脉铁剂添加可增加Hb水平，从而增加对EPO alfa 40,000 UI /每周的反应。该研究仅包括Hb <10.5，铁蛋白<450 ng / mL或铁蛋白<675 ng / mL且TSAT水平<19％的患者。这些结果仅适用于EPO alfa的给药。

临床问题5：应使用哪种途径补充铁？

      通常，在基线或治疗过程中，TSAT <20％且铁蛋白<800 ng / mL的所有经ESA治疗的癌症患者均需静脉补充铁。
      多项临床试验表明，ESA治疗的患者补充铁不仅在功能性铁缺乏症患者中，而且在基线铁水平正常（TSAT> 20％，铁蛋白> 100 ng / mL）的患者中也是合理的。但是，这些试验的资格标准一直在变化，包括铁蛋白水平> 10 ng / mL至900 ng / mL的患者，以及TSAT水平> 15％至<60％的患者。此外，与其他包括实体瘤患者的随机试验相比，一项试验仅限于淋巴增生性恶性肿瘤患者。静脉铁剂的给药方案在不同研究中没有可比性。
       一项针对约500名接受达贝泊汀（darbepoetin）治疗并由化疗引起的贫血患者并接受静脉内葡萄糖酸铁或口服硫酸铁或安慰剂治疗的患者的试验表明，肠胃外铁剂不能改善Hb反应、红细胞输血率或QoL。该试验有一些因患者选择而产生的偏倚，特别是在血红蛋白水平达到临界值时开始达贝泊汀（darbepoetin）治疗<11 g / dL，铁蛋白水平> 20 ng / mL和TSAT <60％。矛盾的结果可能是某些因素（例如缺乏数据）的结果，这些数据可能会将基线铁缺乏的人群与那些缺乏铁动员存储能力的人群区分开。
       静脉补充铁剂不仅可以改善Hb对ESA的反应，还可以减少ESA剂量，并可能降低成本。通过静脉内补充铁来纠正铁缺乏症将能够预防和/或减少部分由ESA诱导且部分与铁缺乏症本身有关的血小板增多症。这可能会对与ESA相关的血栓栓塞风险产生积极影响。在意大利，静脉内给药的可用产品是葡萄糖酸亚铁钠。
      短期输注中铁（与ESA连用时）的推荐剂量为125 mg，可每2周重复一次，直至每周两次，以达到总剂量750-1000 mg（身体铁水平正常的患者） ）或2000毫克（功能障碍患者）。静脉铁制剂是安全的，通常没有严重的不良影响。致命的过敏反应的发生率极低（<1：200,000），可以通过缓慢服用铁剂来预防。

临床建议5
补铁应通过静脉途径进行。
证据质量标志：B。
临床推荐强度：弱阳性。

附图：

化疗引起的贫血的治疗（图3和6）

接受化疗的无症状患者的贫血治疗（图4和5）

ESA的给药方式（图5和7）

Figure 3. Aim-based treatment of chemotherapy-induced anemia.

Figure 4. Evaluation of asymptomatic patients

Figure 5. Treatment of asymptomatic patients.

Figure 6. Treatment of symptomatic patients.

Figure 7. Monitoring of response to erythropoiesis-stimulating agent treatment

参考文献：
Sbrana A, Antonuzzo A, Brunello A, Petrelli F, Pronzato P, Tralongo A, Turrini M, Zoratto F, Danova M. Management of anemia in patients with cancer: 2019 Italian Association of Medical Oncology（AIOM） guidelines. Tumori. 2020 Jun 2:300891620921942. doi: 10.1177/0300891620921942. Epub ahead of print. PMID: 32482149.