李军民教授解读2020版CSCO APL诊疗指南

2020年9月24日-26日，中华医学会第16次全国血液学年会采用“线上+线下”模式召开。血液学年会上，国内外血液领域大咖云集，聚焦血液学研究最新进展。

 

2020年9月24日，中华医学会血液学年会如期举行。来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的李军民教授为我们详细解读了2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）急性早幼粒细胞白血病（APL）诊疗指南。

 

APL是一种特殊类型的急性髓系白血病（AML），绝大多数患者具有特异性染色体易位 t（15;17）（q22;q12），形成 PML-RAR&α;融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制。APL 易见于中青年人，平均发病年龄为44，APL占同期 AML的 10%～15%，发病率约0.23/10万。APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。

 

在1973年使用蒽环类药物（柔红霉素）获得初步治疗成功后，1988年和1996年分别进入市场的全反式维甲酸（ATRA；维A酸）和三氧化二砷（ATO）彻底改变了APL的治疗和结局。过去30年的多中心研究已证实ATRA联合化疗的疗效，随后证实ATRA+ATO±化疗的疗效。然而，APL的最佳管理还需要早期诊断、积极进行支持治疗、处理相关并发症和监测微小残留病变（MRD）。

 

表1. APL的诊疗流程

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APL诊断

 

 

• t（15;17）APL诊断。PML-RAR&α; 融合基因（+）或染色体/FISH证实t（15；17）（q22;q12）；

 

• 变异型APL诊断。证实17q12和其他染色体易位并且存在以下X-RAR&α; 融合基因：

t（11;17）（11q23;q12） / PLZF-RAR&α;

t（5; 17）（5q35;q12） / NPM- RAR&α;

t（11;17）（q13;q21） / NuMA- RAR&α;

Der（17） / STAT5b- RAR&α;

t（17;17）（q24;q12） / PRKAR1A- RAR&α;

t（4;17）（q12;q21） / FIP1L1-RAR&α;

t（X;17）（p11;q21） / BCOR-RAR&α;

t（2;17）（q32;q21） / OBFC2A- RAR&α;、

t（3;17）（q26; q21） / TBLR1- RAR&α;

t（7;17）（q11;q21） / GTF2IRAR&α;

t（1;17）（q42;q21） / IRF2BP2- RAR&α;

t（17; 17）（17q21;q12） / STAT3- RAR&α;

Chrl（q12-121.2） / STAT3-RAR&α;（新发现）

？/ NUP98-RAR&α;（新发现，尚不清楚）

 

APL预后分层

 

 

APL的治疗已进入“ATRA+砷剂”治疗的时代，ATRA联合化疗应用正在逐步减少，因此2000年提出的SANZ三级分层降退出历史舞台。

 

ARTA联合砷剂作为一线治疗模式下的预后分层：

 

  • 低危：WBC<10×109/L

  • 高危：WBC≥10×109/L

 

表2. 典型t（15;17） APL的治疗（基于预后的分层治疗）

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表3. 复发（包括分子复发）患者的治疗推荐

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一般采用亚砷酸+ATRA±蒽环类化疗进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL）。

 

达再次缓解（细胞形态学）者进行 PML-RAR&α;融合基因检测，转阴者行自体造血干细胞移植或亚砷酸ATRA+巩固治疗6个疗程（不适合移植者），未转阴者进入临床研究或进行异体造血干细胞移植。再诱导未缓解者可加入临床研究或进行异基因造血干细胞移植。

 

变异型APL的治疗

 

 

表4. 14种变异型APL的基因和染色体异常及对ATRA、ATO的治疗反应

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（注释：？代表目前尚且不清楚）

凝血异常的支持治疗

 

 

疑似APL患者的处理原则：一旦怀疑APL就应立即给与ATRA来降低凝血功能紊乱的风险（1级推荐）

 

表5. 凝血异常的支持治疗

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表6. 治疗前高白细胞的处理

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APL时DS包括以下7个临床表现：不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、 肺部浸润、肾脏衰竭、低血压、体重增加 5 kg，符合2～3 个者属于轻度分化综合征，符合4 个或更多属于重度分化综合征。

 

DS通常发生于初诊或复发患者，WBC＞10×109/L并持续增长者:

 

• 考虑停用 ATRA或亚砷酸，或者减量；

• 密切关注体液容量负荷和肺功能状态；

• 尽早使用地塞米松（10 mg，静脉注射，每日2次）直至低氧血症解除。

 

中枢系统白血病（CNSL）的预防和治疗

 

 

• 低危APL患者使用ATRA联合砷剂作为一线治疗方案，不建议预防性鞘内治疗；

• 高危APL或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行至少2～6次预防性鞘内治疗；

• 对于已诊断 CNSL 患者，按照CNSL常规鞘内方案执行。

 

  • 疗效评价与监测；

  • 诱导阶段评估；

  • 骨髓形态学评价时间点：第4-6周，血细胞计数恢复后（血液学缓解）；

  • 巩固阶段评估；

  • 巩固治疗结束时必须达到聚合酶链式反应（PCR）结果转阴（分子缓解）；

  • 微小残留病变（MRD）监测。

 

意义：巩固治疗后MRD转为阳性预测血液学复发风险高。分子复发并给予抢先治疗的患者较血液学复发的患者治疗耐受性好，生存时间更长。

 

方法：建议采用定量PCR监测骨髓 PML-RAR&α;转录本水平 ，治疗期间建议2～3个月进行1次分子学反应评估，持续监测2-3年。

 

流式细胞术对于APL的MRD 敏感性显著小于定量PCR，因此不建议单纯采用流式细胞术对APL进行MRD监测。

 

小结与展望

 

APL治疗发展趋势：

 

  • 重砷剂，轻化疗

  • 口服砷剂媲美静脉砷剂

  • 治疗模式更为简便

 

亟待解决：

 

  • 早期死亡（7%~14%，其中约50%死于出血）

  • 复发（<5%）

  • 变异型APL（<2%）

 

参考文献

1. 中华医学会血液学分会,中国医师协会血液科医师分会.中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）[J].中华血液学杂志,2018,39（3）:179-183.

2. Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, Estey EH, Löwenberg B, Naoe T, Lengfelder E, Döhner H, Burnett AK, Chen SJ, Mathews V, Iland H, Rego E, Kantarjian H, Adès L, Avvisati G, Montesinos P, Platzbecker U, Ravandi F, Russell NH, Lo-Coco F. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133（15）:1630-1643.