毕锋教授 多纳非尼一线治疗HCC成绩亮眼 为更多患者带来希望

第二十三届全国临床肿瘤学大会暨2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于9月19日盛大召开。在肝癌领域，多项临床研究揭开了神秘面纱。其中，四川大学华西医院腹部肿瘤科毕锋教授口头报告的“多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的全国多中心II/III期临床研究及其亚组分析报告”引起众多临床医生广泛关注。第二十三届全国临床肿瘤学大会暨2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于9月19日盛大召开。在肝癌领域，多项临床研究揭开了神秘面纱。其中，四川大学华西医院腹部肿瘤科毕锋教授口头报告的“多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的全国多中心II/III期临床研究及其亚组分析报告”引起众多临床医生广泛关注。

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原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。其中HCC占85%-90%，大部分HCC对化疗不敏感。随着靶向药物的批准上市，HCC患者有了更多治疗选择，生存率明显提升。其中，多纳非尼是一种全新的多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。在2020年《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》中，多纳非尼获一线I级专家推荐（1A类证据）。

 

国内自主研发氘代创新药诞生，多纳非尼为HCC患者带来新曙光

 

毕教授介绍，多纳非尼是全新氘代小分子TKI，其具有更加稳定的药物结构、更高的血浆暴露量、更长的半衰期、以及更少的毒性代谢产物。

 

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自2013年起，毕教授团队启动多纳非尼治疗肝癌的I期新药临床研究，随后对多纳非尼的临床安全剂量、疗效及获益等进行了探索。基于多纳非尼较好的药物属性，毕教授团队迅速开展了多纳非尼对比索拉非尼一线治疗HCC的全国多中心II/III期临床研究（ZGDH3研究）。该研究共入组了中国37家研究中心的668例不可手术或转移性HCC患者，将患者按照1:1随机分配至多纳非尼组（0.2g，bid）和索拉非尼组（0.4g，bid），治疗直至发生不可耐受的毒性或疾病进展。该研究釆用非劣效转优效的设计，主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良事件（AEs）。

 

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在ZGDH3研究中，两组基线均衡，其中多纳非尼组61.3%为ECOG评分1分，87.2%为BCLC分期C期，73.5%的患者有肝外转移，并且89.3％的患者伴有HBV感染，贴近中国晚期HCC患者的普遍状态。

 

ZGDH3研究成绩斐然，获国内外广泛关注

 

本次CSCO会议公布的研究结果显示，多纳非尼 vs 索拉非尼的中位OS分别为12.1个月vs 10.3个月（HR=0.831，95%CI 0.699-0.988，p=0.0363），死亡风险下降17%，统计学上具有显著差异。意向治疗人群（ITT）与符合方案人群（PPS）的OS结果与全分析人群（FAS）一致。

 

其中，ITT人群的中位OS，多纳非尼组为12.0个月，索拉非尼组为10.1个月（HR=0.839，95%CI 0.706-0.996，p=0.0446）；PPS人群的中位OS，多纳非尼组为12.6个月，索拉非尼组为10.4个月（HR=0.829，95%CI 0.694-0.991，p=0.0394）。并且随着时间的延长，生存率差异逐渐明显。多纳非尼组的18个月生存率显著高于索拉非尼组（35.4％ vs 28.1％，p=0.0460）。

 

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多纳非尼组和索拉非尼组的次要研究终点无明显差异。两组中位PFS分别为3.7 vs 3.6个月（HR=0.909，95%CI 0.763-1.108，p=0.2824），ORR分别为4.6% vs 2.7%（p=0.2448），DCR分别为30.8% vs 28.7%（p=0.5532）。需要注意的是，多纳非尼组24周的DCR明显优于索拉非尼组（20.7% vs 15.7%）。

 

此外，在大多数预设亚组中，多纳非尼组的OS均显示出优于索拉非尼组的趋势，在某些亚组中差异具有统计学意义。甚至在基线无门静脉侵犯和/或肝外转移患者中，多纳非尼创造出了最长的中位OS，达到21.7个月，显著优于索拉非尼组的15.6个月（HR=0.655，95%CI 0.451-0.953，p=0.0270）。提示如果临床能够处理好门静脉癌栓和肝转移等问题，应用多纳非尼可使患者获得较好的临床结局。

 

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安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组≥3级不良事件发生率分别为57.4% vs 67.5%，p=0.0082。与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为37.5% vs 49.7%，p=0.0018；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30.3% vs 42.5%，p=0.0013。多纳非尼组的不良事件发生率更低，这为患者的后续治疗提供了更多机会。

 

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综上所述，ZGDH3研究开创了晚期HCC治疗的新格局，该研究不仅达到了预期的研究目标，获得非劣效，而且显示出优效结局；与索拉非尼相比，多纳非尼能够显著延长中国晚期HCC患者的生存期，并且在PFS、ORR、DCR及安全性方面也显示出较索拉非尼改善的趋势。同时多纳非尼在多个预设的亚组分析中也具有更优的生存获益。因此多纳非尼有望成为中国晚期HCC患者一线治疗的优选新药，期待其为更多患者带来福音。