与乳腺癌内分泌治疗相关子宫内膜病变的管理
乳腺癌是女性全身恶性肿瘤发病率第1位的肿瘤，严重威胁着女性的健康。近几年，发病率呈明显上升趋势。中国乳腺癌发病率年增幅是世界平均水平的2倍，每年新增乳腺癌病例约30.4万，中位诊断年龄为48，比西方国家提前10~15年，接近3/5的患者在诊断时为绝经前状态。治疗乳腺癌首选手术，术后内分泌治疗已经成为重要的辅助治疗手段。2017版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范指出：乳腺癌术后内分泌治疗指征为雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的乳腺癌患者。流行病学数据显示，大约60%～75%的乳腺癌患者表现为ER和（或）PR阳性，是最为常见的乳腺癌类型。对于这类肿瘤的生长和增殖，ER和PR交互作用发挥着至关重要的生物学效应。与之相呼应的乳腺癌内分泌治疗，就是通过阻断雌激素的来源或阻断ER信号通路来减慢或阻止乳腺肿瘤细胞的生长。故乳腺癌术后内分泌治疗有非常重要的地位。但是，内分泌治疗是一把双刃剑，在预防与控制乳腺癌复发的同时，与药物的雌激素样作用相关的不良反应尤其是子宫内膜增生问题，愈加值得临床警惕。
1 乳腺癌术后内分泌治疗的方法
1.1 绝经前患者 绝经前患者内分泌治疗的主要药物和策略包括：他莫昔芬（TAM）、托瑞米芬、卵巢功能抑制（OFS）联合芳香化酶抑制剂（AI）或他莫昔芬。TAM作为非类固醇抗雌激素药物，属于选择性雌激素受体调节剂，最早应用于乳腺癌术后内分泌治疗。美国食品药品监督管理局（FDA）明确的TAM治疗乳腺癌相关的适应证包括：乳腺癌辅助治疗，转移性乳腺癌治疗，有乳腺癌高危因素妇女的随访性用药。绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者术后标准内分泌治疗方案为使用TAM 5~10年，TAM尤其适用于低危患者（淋巴结阴性、G1、肿瘤直径＜2 cm）。术后口服TAM在降低乳腺癌复发率和死亡率的同时，还可同时降低对侧乳腺癌的发生率。对TAM过敏或有高危因素的绝经前激素受体阳性乳腺癌患者，2016 NCCN指南推荐OFS+AI或OFS+TAM（其中OFS+AI优于OFS+TAM）。高危因素包括：年轻（年龄小于35岁）、组织学高级别（G3级）等。
1.2 绝经后患者 绝经后内分泌治疗药物主要包括：AI如阿那曲唑和来曲唑（非甾体类）、依西美坦（甾体类）、TAM和托瑞米芬（ER调节剂）、氟维司群（ER下调剂）。绝经后患者芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，阻断体内雄激素转化为雌酮和雌二醇，以此来抑制乳腺癌细胞。绝经前患者使用AI存在2个方面的问题：AI相关的绝经前雌激素水平较高可以使AI疗效降低、失效甚至可能增加乳腺癌的复发风险；AI的促排卵作用可以引起意外妊娠。
第三代AI适合于所有绝经后ER和（或）PR阳性患者，相比安慰剂，5年AI作为初始治疗或TAM治疗后转为AI治疗者，延长AI治疗至10年，显著改善患者无进展生存期（PFS）。2017版指南推荐AI连续应用5年，高危复发患者可考虑继续使用AI 3~5年或改用TAM 3~5年；在TAM治疗2~3年后再转用AI满5年的高危患者，可继续AI共5年；也可以在TAM用满5年之后继续应用5年AI。辅助延长应用AI的获益主要在于预防新的原发性乳腺癌。
用药过程中，如出现无法耐受的AI相关不良反应或复发风险不高的患者也可以考虑更换5年TAM治疗，低风险患者可以停药。低危需满足以下条件：腋窝淋巴结阴性；术后病理肿瘤大小（pT）≤2 cm；G1；无瘤周脉管侵犯；ER和（或）PR阳性表达；HER-2（-）；年龄≥35岁。
1.3 晚期患者 原则上只要晚期乳腺癌患者ER和（或）PR阳性，就适合应用内分泌治疗。受体不明或受体阴性患者，如临床病程发展缓慢，也可以试用内分泌治疗。TAM可以作为治疗选择，AI较TAM改善晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）达3～4个月，氟维司群与AI类药物相比，进一步延长了晚期乳腺癌患者的PFS达3个月左右，期望成为新的晚期乳腺癌一线标准内分泌治疗药物。
2 乳腺癌术后内分泌治疗相关子宫内膜问题
TAM在乳腺癌治疗中发挥其抗雌激素作用，在骨骼和子宫有雌激素样作用，使用前应告知患者有发生子宫内膜增生、不典型增生、子宫内膜癌和子宫肉瘤的风险。
2.1 TAM与子宫内膜增厚、内膜病变有关 TAM因其雌激素样作用可刺激内膜生长，服用TAM后子宫内膜按每年0.75 mm速度递增；服用TAM 5年后，平均子宫内膜厚度为12 mm（6～21 mm）；停止服用TAM后每年按1.27 mm速度变薄。据统计，服用TAM后发生子宫内膜癌的风险增加2～6倍，且呈剂量和时间依赖性。每日TAM20 mg口服发生的子宫内膜癌的期别、肿瘤级别、组织学类型以及肿瘤的生物学特性与普通人群发生的子宫内膜癌无差异，但是每日TAM 40 mg 更容易发生生物学行为不良的恶性肿瘤。
2.2 应用TAM中子宫内膜监测 美国妇产科医师协会（ACOG）指出，绝经前患者乳腺癌术后使用TAM与安慰剂相比，子宫内膜癌发病风险无差异，故绝经前使用TAM是安全的，无症状患者（无阴道流血等症状）不需要超出常规妇科检查以外的额外检测。临床推荐服用TAM前对内膜进行超声评估，服药期间每年1次超声检查。有阴道流血者发生子宫内膜恶变和癌前病变风险较无阴道流血者明显升高，所以有症状者必须进行筛查。绝经后TAM治疗会增加良性和恶性子宫内膜病变的风险。Takama等研究发现TAM所致的内膜息肉的恶变率为3%，而普通内膜息肉的恶变率为0.48%，因此，绝经后患者用药前更应先筛查，一旦发现内膜息肉，应该先切除。
2.3 子宫内膜病变的筛查策略 经TAM内分泌治疗的乳腺癌患者,可选用经阴道超声（TVS）筛查子宫内膜厚度，内膜厚度达一定水平时行宫腔镜检查，必要时子宫内膜活检。患者出现持续或反复阴道流血者，无论内膜厚薄、绝经前后都应该做宫腔镜检查及内膜活检。目前临床上对于乳腺癌术后口服TAM治疗后子宫内膜异常增厚诊断界值仍以绝经前子宫内膜厚度≥12 mm为基准，绝经后子宫内膜厚度≥5 mm进行分流，超过该界值则行宫腔镜检查，必要时内膜活检送病理明确有无内膜病变。但临床发现TAM弱雌激素样作用常常导致子宫内膜上皮下的间质增生、水肿，TVS下见子宫内膜回声增强、不同程度增厚，增厚的内膜回声均匀或见斑点状、点状低回声或无回声，从而增加了TVS的假阳性率。近年来有利用超声造影或超声弹性成像技术评估检测子宫内膜，提高了超声检查的特异度及灵敏度。
2.4 子宫内膜病变的处理与非乳腺癌患者的异同 乳腺癌患者发生子宫内膜增生不伴不典型增生，药物治疗时不推荐孕激素、曼月乐、避孕药和子宫内膜消融术。一般主张：（1）绝经前患者联合促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a），适当放宽子宫+双侧附件切除术指征（2）绝经后患者更换为AI或枸橼酸托瑞米芬（法乐通）±子宫及双侧附件切除术。
存在子宫内膜不典型增生的乳腺癌患者，应选择子宫+双侧附件切除术。子宫内膜癌的治疗不推荐保留生育功能和保留卵巢，其他治疗原则基本同于普通子宫内膜癌。
2.5 其他常用的乳腺癌内分泌治疗药物应用后相关问题
2.5.1 法乐通 该药为非类固醇类三苯乙烯衍生物，与ER有更高的亲和力，具有更强的抗雌激素作用，其类雌激素作用较轻微。适用于绝经后雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌患者。法乐通导致子宫内膜病变的发生率低于TAM，但在临床用药过程中发现，子宫内膜增厚、阴道流血等症状仍有发生。因此，应用托瑞米芬治疗仍需进一步监测其对子宫内膜的影响。
2.5.2 AI 第一代氨鲁米特及第二代福美斯坦因副反应大、疗效不优于TAM，现已基本停用；第三代抑制剂药物活性较高、选择性强、特异性强、副反应小，现常用于绝经后患者。第三代AI包括来曲唑、瑞宁得、依西美坦和阿那曲唑。AI的不良反应主要有骨质疏松、骨质丢失、肌肉关节疼痛或麻木等症状，但与TAM相比，子宫内膜厚度明显变薄，内膜病变发生率明显降低。比如阿那曲唑治疗期间，子宫内膜厚度平均减少4.5 mm，子宫内膜癌发生率降低48%。
2.5.3 GnRH-a 药物不良反应主要为更年期症状和骨质丢失，治疗过程中不推荐雌激素反向添加疗法缓解更年期症状，可适当应用黑升麻提取物和补充钙剂（参考文献略）
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2020,36（4）:374-376
DOI：10.19538/j.fk2020040119
【引用本文】孟宪华，王晓红，张延涛，等.与乳腺癌内分泌治疗相关子宫内膜病变的管理［J］.中国实用妇科与产科杂志，2020,36（4）:374-376.
作者：孟宪华1a，王晓红1a，张延涛1b，张师前2
基金项目：山东省教育厅科技创新项目（J08LG20）
作者单位：1.济南市人民医院，a.妇产科，b.乳腺外科，山东 济南 271100；2.山东大学齐鲁医院妇产科，山东 济南 250012
通讯作者：张师前，电子信箱：[email protected]
