中性粒细胞的多种死亡模式

造血系统产生最多的是中性粒细胞，每天约1000亿个。进入循环以后，中性粒细胞的半衰期只有18-19个小时。
如此大量中性粒细胞的产生，必需通过合适的死亡方式，来维持其稳态，避免机体产生自身免疫性疾病，或者其他炎症性疾病。

死亡方式1：

病原体诱导的细胞死亡（Pathogen-induced cell death（PICD）

PCID是中性粒细胞凋亡的重要方式，维持颗粒生成，耦合微生物杀伤，加入中性粒细胞清除，名曰：胞葬（Efferocytosis）。

无法通过PCID清除的中性粒细胞，会发生坏死，随后释放颗粒，及DAMPs相关分子，引起局部炎症和组织损伤。已经有文献报道，胞葬功能缺失，中性粒细胞释放ROS，增加脂质氧化，加重炎症，引起动脉粥样硬化。

死亡方式2：

坏死（Necroptosis）

坏死是一种程序性细胞死亡，半胱天冬酶在这种情况下没有被激活。坏死是由利用受感染细胞进行复制和免疫逃避的病原体（如细胞内病毒和寄生虫）触发的。

人类外周血的中性粒细胞，其坏死可通过激活死亡受体、TLRs，细胞内DNA和RNA传感器，以及受体激动剂IFN-α，粘附分子（包括CD44，CD11b，CD18和CD15），或GM-CSF触发。

中性粒细胞坏死在人类疾病中的意义不是很明确，因为RIPK1和RIPK3通路和其他的死亡模式，如凋亡，焦亡具有交叉。

死亡方式3

焦亡（Pyroptosis）

焦亡是由胞内病原体（如志贺氏菌、图拉伦西斯氏菌、肠沙门氏菌和耶尔森氏菌，或细胞内暴露于LPS），诱导产生炎性小体，而激活。

焦亡由炎性半胱天冬酶或中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSP）剪切，产生GSDMD的功能形式：
（1）GSDMD-N结合膜脂（磷脂酰肌醇磷酸盐和磷脂酰丝氨酸）使膜孔隙形成。N端片段也可以直接通过结合病原体的内外膜中结合心磷脂，来杀死细胞内捕获的细菌，使他们的细胞膜穿孔。
（2）C末端片段则有自动抑制N端焦亡诱导活性

与坏死类似，焦亡消除了细胞内病原体所使用的生态位，并促进细胞外有毒中性粒细胞物质的释放失调。尤其是释放促炎细胞因子IL-1β，会升级促炎症反应，引起局部组织损伤。

死亡方式4

中性粒细胞细胞外诱捕网形成（NETosis）

NETosis是2004年发现的。NETosisi启动对细菌、真菌和原生动物的一线天然免疫反应。

NETosis分为：经典途径和Gasdermin D介导的途径

经典途径
中性粒细胞内含物被挤出，和自噬、坏死、焦亡一起发生。NET的形成过程：对LPS或TNFα的反应，中性粒细胞坏死后的NET形成，核物质扩散，染色质浓缩，核包膜崩解，随后细胞质和核组分的混合，质膜破裂，染色质释放。

这种形式的“网状结构”需要通过Raf-MEK-ERK途径激活NADPH氧化酶，产生ROS，激活RIPK3（受体相互作用蛋白激酶-3）-混合谱系激酶样（MLKL）级联反应。

暴露在特定的细菌（如金黄色葡萄球菌），NET形成发生在在约20-25%活的中性粒细胞中，以ROS非依赖的方式存在。

这种类型的NET形成是由补体系统，TLR2和/或纤维连接蛋白启动的，染色质以胞内囊泡的方式，以完整的质膜从细胞释放。NET捕获细菌，无核中性粒细胞保留吞噬和杀伤病原体的能力。

GasderminD介导的途径

细胞内LPS或革兰氏阴性细菌，促进炎症小体组装和半胱天冬酶裂解GSDMD。

早期NETosisi，小鼠半胱天冬酶-11（或人半胱天冬酶-4和半胱天冬酶-5）和GSDMD介导的孔隙形成，靶向和溶解中性粒细胞颗粒膜，释放中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和髓过氧化物酶。这些颗粒蛋白的释放引发核分离、DNA扩散、组蛋白降解、染色质浓缩和核膜渗透。

NE和GSDMD形成前馈循环，NE最初激活GSDMD。功能的GSDMD，反过来，增强颗粒释放的NE通过形成颗粒孔，导致胞质NE浓度的激增，进一步剪切GSDMD。

功能性GSDMD是NETosis后期的关键，并负责形成中性粒细胞细胞膜上的孔隙，使DNA挤出和细胞外“网状体”的产生。

死亡方式5

自噬：非炎性细胞死亡

自噬是一种进化保守的细胞内降解和能量循环系统，旨在维持细胞内稳态，以应对细胞应激或饥饿。

垂死的中性粒细胞的细胞膜，在自噬过程中保持完整，细胞内病原体能够颠覆经典的PICD杀伤机制，以逃避免疫。细胞内复制仍然可以被破坏，但不加重原位炎症。

自噬细胞死亡也可控制中性粒细胞流入炎症部位，以防止过度的组织损伤或慢性炎症，以及自身免疫疾病的发展。髓系清除自噬特异性基因Atg7的基因工程小鼠，显示循环中中性粒细胞增加。NAPDH氧化酶介导的ROS产生减少，促炎性反应降低。同对照组比，三级和二级脱颗粒受损。

死亡方式6

老化

中性粒细胞从骨髓释放如血液中后，开始启动老化的过程，同时也变得越来越有促进炎症的作用。

来自健康志愿者的转录分析，中性粒细胞老化受到昼夜节律相关基因Bmal1调节，通过表达趋化因子CXCL2，结合CXCR2，启动中性粒细胞老化。而CXCL12结合CXCR4则可以拮抗老化。

稳态可以说是机体健康最重要的基础。生与死的平衡，又是稳态维持的关键方式之一。