用药37天后患者死亡 免疫治疗这一情况你不得不重视！

在免疫治疗风头正盛、免疫检查点治疗不断传来捷报的时候，谁也没想到“双刃剑”、“两面性”这些词，也会用到免疫治疗的身上。

有些患者在接受PD-（L）1抑制剂治疗之后，肿瘤生长加快，病情加重，这种现象被称为疾病超进展（HPD，以下简称超进展）。疾病超进展让看到希望的患者和家属又一次掉入了绝望的深渊。

 

2019年7月，一篇免疫治疗超进展的个案报道显示，患者接受免疫治疗后出现爆发进展，1个多月后过世。

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一名65岁男性吸烟患者，CT示左下肺叶有28 mm的占位病变及左肺门、纵膈、右锁骨下淋巴结肿大，活检诊断为IIIB期肺腺癌。基因检测发现EGFR/ALK都是阴性，隆突下淋巴结组织免疫组化显示PD-L1表达为98%。

 

患者在初次就诊后第22天开始用帕博利珠单抗200 mg静脉给药30 min，用药前最大病灶为40 mm。

 

治疗两天后，患者血氧饱和度（SPO2）从98%降到90%，CT示原发灶增大至57 mm，伴有毛玻璃样阴影。血清KL-6及乳酸脱氢酶（LDH）未增高。由于怀疑是细菌性肺炎，患者使用抗生素治疗，不过在K药治疗6天后患者呼吸衰竭加重。此时怀疑原因为免疫治疗引起间质性肺疾病（ILD），遂用激素治疗。用药后肿瘤周围的毛玻璃阴影改善，但是原发灶继续增大到80 mm（用药21天），戴氧气罩下血氧饱和度为93%，肿瘤标志物也升高。肺癌急速进展，引起了弥漫性血管内凝血。

 

这时，考虑到免疫治疗治疗不起效，换用卡铂+紫杉醇化疗。不过，患者继续出现血性胸水，在免疫治疗后的第37天不幸逝世。

 

为了进一步明确原因，死亡后8.5小时进行了尸检。患者因免疫治疗后带来的超进展，引起肺癌广泛侵袭、浸润，最终因呼吸衰竭而死。

 

将初诊时的隆突下淋巴结PD-L1表达与尸检时取相似淋巴结PD-L1表达进行对比，发现两者差异特别大，初诊活检是98% 对比 尸检时＜1%。由于在免疫治疗治疗前未取原病灶组织，无法做前后对比。

 

患者初次隆突下淋巴结活检PD-L1表达高达98%，也排除了容易引起超进展的EGFR/ALK突变，对于免疫治疗不起效的原因，研究者推测如下： 

 

1、免疫治疗后，有可能抑制了PD-L1高表达细胞群，同时加快了PD-L1阴性癌细胞的生长，造成疗效差以及尸检时PD-L1低表达的结果。

 

2、部分患者肿瘤细胞本身的PD-L1表达就会受到治疗药物的影响。

 

3、不同部位的肿瘤组织有不同的PD-L1表达水平，空间异质性可能也是两次免疫组化下PD-L1水平不一样的原因，而且尸检时对于同一肿块不同部位之间PD-L1表达差异较大的结果也证实了这一点。

 

4、尸检是在死亡后8.5小时进行，癌细胞特征可能也发生了一些变化。

 

虽然本案例具体原因仍需进一步研究来验证，不过PD-1引起超进展、进而加速死亡的情况警示我们在临床用药时必须尽可能避免悲剧的发生。

 

如何筛选免疫治疗超进展人群？

 

从2016年免疫治疗超进展的概念提出后，医学界一直在探索有效预测免疫治疗疗效的生物标志物，避免或降低超进展风险。目前，科学家们找到了以下几种免疫治疗超进展的可能影响因素。

 

远处转移灶数目

 

 

 

2018年，Roberto Ferrara的研究团队发表在JAMA Oncology上一项回顾性研究显示，基线合并多个转移灶的非小细胞肺癌（NSCLC）患者更易出现超进展。

超进展患者与非超进展患者对比，接受PD1/PD-L1治疗前合并2个以上转移灶的患者比例显著更多，分别为62.5%对比42.6%（P=0.006）。

 

巨噬细胞

 

 

 

Lo Russo等的研究回顾分析了152例接受免疫治疗的NSCLC患者，发现超进展患者与非超进展患者相比，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）无差别，而超进展患者浸润的巨噬细胞在肿瘤细胞周围聚集，使用免疫荧光染色发现，在超进展患者中观察到一种免疫表型的巨噬细胞，其CD163、 CD33和 PD-L1 都为阳性，且共表达；与非HPD患者相比具有统计学差异（P＜0.0001）。

 

MDM2/4扩增

 

 

 

2017年3月，Kato等在CCR上报道了在155位肿瘤患者中，经免疫药物治疗后，TTF（time to treatment failure）<2个月的6位患者（均为接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者），都具有MDM2/MDM4扩增，其中4位在此时间段内肿瘤体积增加55%~258%，进展速度增加分别为2.3倍、7.1倍、7.2倍和42.3倍。

 

目前，已经有MDM2抑制剂进行临床研究，预防免疫治疗导致的超进展。

 

T细胞差异

 

 

 

韩国延世大学医学院Lee seung hyun教授及其团队对2014年至2018年间接受PD-（L）1抑制剂治疗的263名患者进行了分析，记录了他们接受免疫治疗的起始年龄、性别、吸烟史、肿瘤发展情况等数据。

 

研究人员检测了患者外周血中CD8+T细胞不同表型的标志物，发现超进展患者CD8+T细胞的效应亚型和记忆亚型频率都小于非超进展患者，而失去效应功能的耗竭型CD8+T细胞频率增加。这可能会对提早识别疾病超进展患者有所帮助。

 

Gal-3

 

 

 

一项来自意大利的研究发现，galectin-3（半乳糖凝集素-3，以下简称Gal-3）有可能成为避免免疫治疗超进展的生物标记物。

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研究团队选取了34例PD-L1阳性的 IV期非小细胞肺癌患者，这些患者都接受了K药作为一线治疗（每3周静脉注射200 mg）。

对于诊断时的肿瘤活组织检查，回顾性地进行Gal-3的表达分析。结果发现，在34名患者中，21名患者（62％）的肿瘤细胞会高表达Gal-3，有13名患者（38％）显示阴性或低/中表达Gal-3。

 

尽管PD-L1表达高，但几乎所有（21个中的19个）属于高Gal-3表达组的患者在三个治疗周期后显示疾病显著进展。同时，其中两个具有Gal-3高表达（> 95％的阳性细胞）的患者中，观察到早期的超进展性疾病。

相反，大多数肿瘤细胞中Gal-3阴性或低/中等表达的患者对K药具有早期和持久的客观反应。根据免疫相关反应标准（iRECIST），具有Gal-3阴性的患者显示出最佳治疗反应。

PD-1/PD-L1是一种新型药物，如何使用得恰到好处还需大量的临床摸索。不过，超进展这种免疫治疗的现象要尽量避免，勿将“良药”变“毒药”。