中国患病人数全球第一的癌症 早中期如何治疗？

鼻咽癌在我国属于常见、高发的恶性肿瘤，特别是在我国华南地区，发病率可达每年 25/100000。

在今年 CSCO 学术年会上，中国医学科学院肿瘤医院易俊林教授为我们综合分析了鼻咽癌综合治疗的优化，特别是早中期鼻咽癌患者化疗的选择。

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从 90 年代的二维放射治疗到当今的调强放射治疗技术（intensity modulated radiation therapy，IMRT）以及综合治疗方案的优化，使得鼻咽癌的局部区域控制率和疗效得以极大的提高。

 

01·鼻咽癌治疗现状

 


近几年，在中国专家的不断努力下，鼻咽癌的诊治取得了很大的进展。

  • 鼻咽癌的分期标准统一，目前 AJCC 第 8 版也采用了中国数据，国际国内的分期标准已完全统一；

  • 以 IMRT 为代表的先进放射治疗技术在全国得到了广泛的应用，其中靶区定义和危及器官勾画等在国内已达成共识；

  • 中国学者开展很多高水平的综合治疗研究，临床研究结果在国际顶级期刊发表，改写了鼻咽癌的 NCCN 国际治疗指南。特别是诱导化疗方案的优化、同期/辅助化疗方案的确定和推广应用，使得鼻咽癌的治疗疗效达到一个新的高度。

基于放射治疗技术的进步、分期和靶区确认工具的进步以及综合治疗的优化，2020 年 NCCN 指南对于局部晚期（T1N1-3；T2-4 anyN）鼻咽癌患者，推荐多学科临床研究（首选）、同期放化疗+辅助化疗、诱导化疗+同期放化疗及同期放化疗（2B）这四种治疗方案。

这个推荐方案也存在一些问题，因为这一推荐的局部晚期鼻咽癌患者涵盖了部分 II、III、IVa、IVb 患者，是不是所有这些亚组都可以获益？哪些人获益了，又是怎么获益的？

另一方面， 同期放化疗为基础的综合治疗的证据，绝大多数来源于二维放射治疗技术，调强放疗新技术的广泛应用，是否会影响同期放化疗的效果？这些都是需要我们思考的。

 

02·临床 II 期鼻咽癌患者是否需要化疗？

 


临床 II 期包括 T1N1、T2N0、T2N1 三个亚组，唯一的一个前瞻性的研究显示，与单纯二维放射治疗相比，同期放化疗在总生存期（OS）、无病生存期（DFS）和无远处转移生存期（DMFS）都得到明显的改善，其长期随访数据也得到了同样的结果。

同时，回顾性分析也发现，二维技术条件下，同期放化疗确实要优于单纯放射治疗；在 IMRT 技术条件下，两个小样本随机分组研究结果表明，同期放化疗未能提高疗效，但会增加治疗相关毒副作用。

系统回顾和荟萃分析也提示，调强放疗条件下，同期放化疗不优于单纯调强放疗。此外，同期放化疗的血液学毒性、消化道反应、黏膜炎都较单纯放射治疗或 IMRT 高。

随着放射治疗技术的进步，对于临床 II 期的病人，基于 IMRT 技术时是否可以省掉化疗，值得我们思考。

此外，需要思考的是，II 期患者 T1N1、T2N0、T2N1 亚组之间是否存在异质性？这些不同的亚组之间对预后是否有影响？

一项回顾性分析发现 N1 期患者的预后要差于 N0 患者，其中淋巴结的数量和部位是影响预后的关键因素。

除淋巴结外，年龄、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、EBV DNA 拷贝数都是影响预后的因素。

据此可以将年龄＜45 岁、NLR＜2.80、EBV DNA＜3000 拷贝数的患者定义为低危组；而年龄 ≥ 45 岁、NLR ≥ 2.80、EBV DNA ≥ 3000 拷贝数的患者为高危组，高危组患者预后相对差。

因此，对于临床 II 期的患者不能简单地说要不要同期放化疗，而是根据其高危因素来决定是否同期放化疗。

低危组患者，可不采用同期放化疗；高危组患者，同期放化疗带来的获益可能会更高。

因此，2020 年 CSCO 鼻咽癌治疗指南单独将局部晚期中的 II 期患者提出来，可以采用同期放化疗、也可以采用单纯放射治疗，其推荐的级别和强度是一样的。
 

03·临床 III 期早期患者 IMRT 时能否省略化疗？

 

从既往数据来看，临床 III 期患者，无论是在 OS、PFS 还是 LC、MFS、DSS 等方面，同期放化疗均要优于单纯放射治疗。

台湾林教授开展了一项研究，其将满足下列条件之一：（1）淋巴结＞6 cm；（2）锁骨上淋巴结；（3）1992 AJCC T4N2；（4）、多个淋巴结转移，其中 1 个＞4 cm 的 III/IV 期患者定义为高危组（绝大部分是 IV 期的患者），其余的为低危组患者（绝大部分为 III 期患者）。

研究结果发现，同期放化疗组中获益的人群为低危组，而不是我们通常感觉上的高危组。

进一步的亚组分析显示，在低危组患者中，与单纯放射治疗相比，同期放化疗提高了原发灶的控制率（95.1% vs 76.8%，p = 0.0012）、降低了远处转移率（90.5% vs 78.1%，p = 0.0282）；而在高危组患者中，无论是原发灶（67.6% vs 74.9%，p = 0.254）还是远处转移灶（59.7% vs 60.0%，p = 0.554）均没有得到改善。

低危组（III 期患者）同期放化疗获益的原因是局部区域控制率得到了提高。调强放疗技术条件下，单纯的 IMRT 时就能得到同样高的局部区域控制（90.7%）。

而由于同期放化疗必定会可增加血液学毒性、黏膜炎和皮肤毒副作用，因此，对于临床 III 期早期的患者，采用 IMRT 时可以达到很好的局部区域控制率，同期放化疗的价值值得重新评估。

为此，中国医学科学院肿瘤医院联合国内 7 家单位开展了一项 III 期、随机分组的多中心研究，旨在评估 IMRT 联合同期化疗与 IMRT 治疗局部晚期低危组鼻咽癌患者的疗效。

虽然该研究进展缓慢，但初步的研究结果显示，同期放化疗与单纯 IMRT 除在局部区域控制率（LRFS）上有统计学意义外（97.6% vs 89.4%，p = 0.05），在 OS、DFS、DMFS、RRFS 方面均没有统计学差异。在急性毒性方面，单纯 IMRT 显著低于同期放化疗。
 

04·诱导化疗能否替代同期化疗？

 

如果说，对于局晚期鼻咽癌而言，即使时调强放疗技术条件下，也不敢轻易放弃化疗，由于同期放化疗的血液学、消化道、黏膜炎比单纯放疗严重的多。能否用诱导化疗替代同期放化疗呢？

一项回顾性研究共纳入 256 例 II-IVb 期鼻咽癌患者，其中 127 例采用同期放化疗，129 例采用诱导化疗；研究结果显示，两者在 OS 和 PFS 均没有统计学差异。但是，诱导化疗相关的毒副作用有所下降。

2018 年发表的荟萃分析评估了诱导化疗与同期化疗的疗效，其研究结果发表在《Oral Oncology》上。

该研究发现，对于未调整的亚组生存分析，诱导化疗组的 DFS 得到显著改善；去掉诱导化疗和放疗间隔时间大于 70 天的患者，虽然局部区域控制率没有明显差异，但 DMFS 却有显著改善。

因此，对于局部晚期中偏早的患者，如果不敢轻易放弃化疗时，可以考虑将同期化疗提前到诱导化疗阶段，以降低化疗相关的毒副作用，同时适当改善总生存率。

 

 

写在最后


总的来说，对于早中期鼻咽癌患者是否需要化疗，我们不能简单回答要还是不要，而是需要对早中期患者进行更加细致的分层，特别是结合现在的分子标志物、淋巴结的状态进行更加精准的分层以决定是否需要同期放化疗，并开展相关的临床研究来证实。