Castleman病的临床病理特征及可能的发病机制

Castleman病的临床病理特征及可能的发病机制

石梦晗  刘婉莹  余莉

（南昌大学第二附属医院）

摘要

Castleman病（Castleman disease，CD）是一类高度临床异质性和特征病理反应性淋巴结增生性疾病，较为少见，目前病因及发病机制尚未明确。单中心型（unicentric CD，UCD）的致病机制很可能是由肿瘤间质细胞克隆性增殖及获得性突变引起的。特发性多中心型（idiopathic multicentric CD，iMCD）在临床表现和病理特征上与多种疾病相交叉，已发现的较常见的致病因素有自身免疫性因素、副肿瘤综合征、病毒感染性因素以及炎症因子的失调。iMCD的致病机制很可能由多种病因综合作用引起免疫调节失调和细胞因子增加的共同途径产生。本文总结近年来CD最新病因及发病机制，旨在加深对该疾病的认识。

概述

Castleman病（Castleman disease，CD）是一类较为少见的淋巴组织增生性疾病，具有高度临床异质性。特征性病理表现包括萎缩性或增生性生发中心、显著的滤泡树突状细胞及血管形成、多克隆淋巴细胞增生和（或）多型性浆细胞增多症[1]。CD既往曾被命名为巨大淋巴结病、血管淋巴错构瘤或血管滤泡淋巴结增生。CD的致病机制不详，具有与病毒、肿瘤及免疫等疾病相重叠的临床表现及病理特征，使得该疾病易与其他疾病相混淆。本文总结近年来报道的CD最新发病机制，包括CD发病机理中涉及的病因、细胞类型、信号传导途径及效应细胞因子，旨在加深对该疾病的认识。

01

CD的分类及特征介绍

CD在临床表现和病理特征上存在巨大的异质性，从组织病理学特征的肿大淋巴结区域出发，根据临床表现可将CD患者分为单中心型（unicentric CD，UCD）和多中心型（multicentric CD，MCD）。UCD通常发生在20~30岁人群，发病率相对较高，涉及单个肿大淋巴结或淋巴结区域，症状轻，预后好，手术切除通常可以治愈。MCD常发生于40~60岁人群，发病率相对较低，累及多个肿大淋巴结区域，反复出现全身症状（体质量减轻、发热、疲劳）、贫血、水肿、低蛋白血症，并可累及多个重要脏器，如肝、脾、肾等，预后较UCD差[2]。

根据组织病理学特征，CD可分为透明血管型（hyaline vascular，HV）、浆细胞型（plasma cell，PC）和混合型。HV主要表现为生发中心退化和明显的滤泡树突状细胞增生；PC主要表现为生发中心增生及滤泡间区浆细胞增殖；混合型的组织学特征则介于上述两型之间；3种病理类型均可见血管插入生发中心[3]。这些组织病理学特征并非CD中所独有，在其他疾病中也可以观察到[4]，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病。

根据病因学角度分类，2017年国际CD疾病协助网络（CDCN）发表的特发性MCD的诊断标准中，根据是否感染人类疱疹病毒-8（human herpesvirus- 8，HHV-8）将MCD进一步分为HHV-8阳性和HHV-8阴性，HHV-8阳性可进一步分为人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性和阴性两种亚型，对于HIV和HHV-8均呈阴性的MCD患者，称为特发性多中心型CD（idiopathic multicentric CD，iMCD）[4]。iMCD的临床表现多种多样，从轻微的临床症状到危及生命的细胞因子风暴、器官衰竭和死亡均可能发生。实验室检查异常包括白细胞增多、贫血、血小板增多或减少、血沉升高、C反应蛋白和纤维蛋白原升高、高球蛋白血症和低白蛋白血症。该疾病的病程特点通常是对初始治疗有较好的疗效反应，但后期往往出现复发。此外，部分iMCD患者可发展出一种称为TAFRO的特殊亚型，其特征为血小板减少、胸/腹水、发热（> 38℃）、骨髓纤维化、器官肿大（淋巴结肿大和或肝脾肿大）[3]。既往iMCD无标准规范的治疗方案，大多数基于经验性研究，仅有一项前瞻性随机对照试验研究白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）抑制剂司妥昔单抗（siltuximab）持续维持使用取得较好的效果。目前，尚无大样本前瞻性研究数据的支持，且治疗效果往往不尽人意。CDCN于2017年至2018年相继发表iMCD的诊断标准和治疗共识[4-5]，为临床研究与治疗提供了理论指导。尽管近年来国内外研究发展较为迅速，但因其较低的发病率，使得对其发病机理认识不足，亟待进一步研究。

02

UCD发病机制研究

UCD的致病细胞类型仍未被确定，其发病机制可能是由肿瘤间质细胞克隆性增殖及获得性突变引起的。

滤泡树突状细胞（follicular dendritic cells，FDCs）的克隆性增殖可能是UCD的病因驱动因素之一[6]。FDCs对生发中心的形成至关重要，在引导淋巴细胞进入淋巴结内相应区域和促进B细胞存活方面发挥重要作用[7]。在UCD中常可见到间质细胞过度生长、FDCs增生和发育不良[8]。UCD淋巴结内发育不良的FDCs会强烈表达分泌趋化因子（C-X-C motif）配体13（CXCL13）（又称为B淋巴细胞趋化剂），该趋化因子起介导FDCs协调淋巴细胞转移作用[9]。有研究报道，UCD患者在同一淋巴结区域发展为FDCs肉瘤的病例，这为肿瘤性FDCs增生作为UCD发病机制的主要驱动因素提供了证据支持[9-10]。

近期一项研究中，使用基因测序技术，发现20%UCD病例淋巴结中有PDGFRB（platelet- derivedgrowth factor receptor B）体细胞突变，该突变位于非造血基质CD45阴性细胞中。随后，该研究在复发的UCD患者中检测到PDGFRB编码p.Asn666Ser突变，这强烈提示间质细胞中PDGFRB突变可能在UCD的发病机制中发挥重要作用[11]。综上所述，UCD的发病机制很可能是由肿瘤间质细胞克隆性增殖引起的获得性突变导致，但尚需更多的研究来证实[7]。

03

iMCD的可能病因

iMCD的病因及发病机制目前尚未明确，在临床表现和病理特征上与多种疾病相交叉，已经发现的较常见的致病因素包括自身免疫性因素、副肿瘤综合征、病毒感染性因素以及炎症因子的失调。推测iMCD的致病机制由多种病因综合性作用引起免疫调节失调和细胞因子增加的共同途径产生。

3.1 自身免疫性因素

自身免疫性疾病被证实与iMCD具有相同的临床和组织病理学特征。几乎所有类风湿性关节炎和15%~30%系统性红斑狼疮患者的淋巴结都表现出CD组织病理学特征[12-13]。大约30% iMCD病例报告发现了自身抗体和自身免疫异常[14]。iMCD患者对用于治疗自身免疫性疾病的疗法有反应，如抗IL-6受体疗法和环孢菌素[15]。iMCD的自身反应性抗体刺激抗原提呈细胞（如滤泡树突状细胞和巨噬细胞等）释放炎症细胞因子IL-1和（或）肿瘤坏死因子-&α;（tumornecrosis factor-&α;，TNF-&α;），上述细胞因子激活调控NF-κB及JAK/STAT细胞通路释放大量IL-6及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等炎症因子，形成细胞因子风暴导致iMCD的产生。然而，尚未明确的是这些自身抗体在病因学上对iMCD起作用，还是炎症的广泛遗传或继发于原发疾病的驱动因素发挥作用。

3.2 副肿瘤综合征

肿瘤性iMCD可能是由于获得性致癌基因突变导致，从下述方面可取得部分证实：1）iMCD的临床和组织病理学特征与淋巴瘤的特征具有重叠性，而与年龄匹配的对照组相比，iMCD患者的恶性肿瘤发生率明显增加[14]。2）POEMS综合征（多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆浆细胞紊乱及皮肤改变）的临床症状和淋巴结病理组织学类型与iMCD也有交叉，现已明确POEMS综合征的单克隆恶性浆细胞合成和分泌VEGF有关[16-17]。3）iMCD中发现单克隆突变。既往研究中，MCD病例中的淋巴细胞通常是多克隆细胞[18]，但在一项针对4例iMCD病例的小型研究中发现，所有病例均有多克隆淋巴细胞增殖和单克隆体细胞突变[19]。1例未接受HHV-8检测的HIV阴性MCD患者在IL-6位点（7p21-22）的淋巴结组织中发现体细胞易位（46，XY，t[7；14][p22；q22]）[20]。一些研究也表明体细胞染色体突变造成良恶性肿瘤，促使淋巴结或结外淋巴器官释放IL-6等细胞因子从而引起iMCD样症状[21]。近些年恶性血液系统肿瘤与iMCD共存的病例时有报道，提示恶性肿瘤和iMCD之间可能存在特定的互为因果的机制，也提供了在诊断iMCD时排除潜在恶性肿瘤的必要性[11]。

3.3 病毒感染因素

iMCD可能是由未知感染引起的。HHV-8感染可以引起MCD，其机理为HHV-8病毒可以编码病毒源IL-6（viral IL-6，vIL-6），诱导自身分泌大量人IL-6，产生炎症风暴[6]。其他病毒或感染源也有引起iMCD的个案报道，诊断iMCD的同时发现合并EB病毒、人类疱疹病毒6、乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、弓形虫和结核分枝杆菌等至少合并一种病毒感染[22]。这些感染是否为iMCD的致病因素，还是巧合出现，或是继发性于iMCD免疫功能障碍，现仍有待商榷。HHV-8阴性MCD患者与HHV-8相关的MCD具有相同的临床病理特征，但至今尚未发现其致病原因。是否可能有一种与HHV-8同源的病毒驱动iMCD的发病机制仍有待研究。

3.4 自身炎症因子致病

部分研究证据支持iMCD的产生可能是由于调节炎症的基因发生了遗传突变。与健康对照相比，iMCD患者中IL-6受体（IL-6 receptor，IL-6R）基因多态性的比例增加。具有这种多态性的个体可显著表达较高水平的可溶性IL-6R，而可溶性IL-6R可通过反式信号通路促进IL-6活性的增加[23]。有研究报告，1例患有MCD样综合征的儿童被发现在猫眼综合征关键区蛋白1中具有纯合突变，该蛋白1编码腺苷脱氨酶2（adenosinedeaminase 2，ADA2）[24]。腺苷A2B受体激活可刺激IL-6诱导，促使ADA2缺乏，进而导致肾纤维化[25]。目前，自身基因突变导致的炎症因子尤其是IL-6相关通路的活化仍需进一步研究。

04

参与CD发病的重要细胞因子和信号通路

4.1 IL-6的致病作用

IL-6作为一种参与炎症、免疫及造血的多效性细胞因子，在许多iMCD患者的发病机制及临床症状中起关键作用[26]。IL-6由单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞和内皮细胞等多种细胞分泌产生，作为浆细胞和淋巴细胞重要的生长和分化因子，导致淋巴结肿大、浆细胞浸润、肝脾肿大和反应性骨髓浆细胞增多症。IL-6可通过CD5+B淋巴细胞的过度表达来调节体液免疫反应，导致约30%患者抗核抗体检测阳性、免疫性血小板减少、溶血性贫血以及其他免疫现象[27]。IL-6与其他细胞因子共同诱导多克隆T细胞生长，主要反映在活化的CD8+T细胞的存在和可溶性白细胞介素-2受体（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）水平的增加上。高IL-6水平引起高炎症反应期，从而引起一系列生理改变。IL-6可增加肝脏产生铁稳态的肽激素调节因子，使肠道铁的吸收降低及巨噬细胞释放铁减少，从而导致贫血[28]。IL-6可抑制肝脏产生白蛋白，导致低白蛋白血症。IL-6还可诱导VEGF大量分泌，促进血管生成和血管通透性增加，引起全身性水肿及腹/胸水。

有较多证据支持IL-6是iMCD的主要致病细胞因子。IL-6水平会随着临床症状的严重程度的改变而变化。外科手术切除淋巴结可导致IL-6水平的快速降低和临床症状的明显改善[29]。其他恶性肿瘤过度产生IL-6的患者，其肿大的淋巴结可能出现类似于CD的病理改变，可在手术切除或单克隆抗体介导阻断IL-6信号通路后得以改善[30]。

动物实验证实，IL-6在iMCD发病中的核心作用。HHV-8编码人IL-6的病毒同源物，称为病毒IL-6（vIL-6），其不需要细胞IL-6受体即可与普遍表达的gp130受体亚基结合并产生随后的JAK-STAT信号，继而产生类似MCD的症状。当病毒IL-6转基因在IL-6敲除的小鼠中表达时，可消除MCD症状，这表明即使在病毒诱导的MCD中，内源性IL-6仍然是一个关键的辅助因子[31]。正因如此，靶向IL-6信号级联的单克隆抗体治疗具有有效的治疗作用。抗IL-6或抗IL-6受体单克隆抗体通过阻断IL-6信号转导，如司妥昔单抗中和IL-6，托珠单抗（tocilizumab）阻断IL-6R，从而改善iMCD患者临床症状并缩小外周淋巴结。

4.2 其他细胞因子

IL-6非iMCD的唯一致病驱动因素，其他细胞因子如IL-2、VEGF、TNF-a和IL-1亦参与了iMCD发病机制。免疫细胞中炎症通路的过度激活会导致淋巴结的组织病理学改变和各种临床症状的出现，使用这些细胞因子的拮抗剂或抑制剂均有报道治疗成功案例[32-33]。沙利度胺为一种免疫调节剂，可以抑制IL-1、IL-6、IL-10、TNF-a及VEGF等多种细胞因子的产生，在个别报道中对iMCD患者治疗有效[34-36]。

VEGF很可能在iMCD的致病机制中起重要作用。有研究报道20例iMCD患者中有16例VEGF升高[14]，该发现在随后1项17例患者的研究中被证实[37]。部分iMCD病例中观察到的毛细血管渗漏综合征和爆发性樱桃血管瘤病的现象可以用VEGF升高来解释[38]。mTOR具有调节VEGF表达的作用机制，有研究报道1例难治复发的iMCD-TAFRO病例在使用雷帕霉素（mechanistic targetof rapamycin，mTOR）抑制剂西罗莫司后，病情得到了明显缓解[39]。最近，Fajgenbaum等[40]研究表明，生长因子与受体酪氨酸激酶结合，导致PI3K、AKT和mTOR的下游活化。西罗莫司与他克莫司结合蛋白结合，可共同抑制mTOR活性，显著减弱CD8+T细胞活化并降低VEGF-A水平。

IL-1&β;也可能为iMCD较为重要的致病因素之一。据报道，IL-1&β;受体拮抗剂来那度胺已成功治疗2例司妥昔单抗难治性iMCD患者[32, 41]。IL-1&β;在促炎级联中位于IL-6和VEGF的上游，通过激活NF-κB通路导致IL-6的产生，使用IL-1&β;受体拮抗剂可阻断IL-1&β;受体和NF-kB信号通路。

综上所述，iMCD的发病是由多种病因机制参与，这些发病机制通过综合作用引起细胞因子的分泌和自身免疫系统功能的紊乱，其细胞因子和自身免疫细胞通过正反馈环刺激效应细胞分泌大量的细胞因子（如IL-6、IL-1及VEGF等），从而形成iMCD的细胞因子风暴，这些参与的细胞仍未明确，亟需进一步研究验证。

05

结语

CD作为一类异质性很强、预后较差的少见病，其异质性主要表现在临床症状、组织病理学及实验室结果方面。UCD的致病机制可能是由肿瘤间质细胞克隆性增殖及获得性突变引起的，而iMCD很可能由多种病因综合性作用引起免疫调节失调和细胞因子增加的共同途径产生。明确CD的致病机制，将为临床研究及治疗方法提供理论支持，继而帮助患者选择更为有效的治疗方案，改善患者预后。

End

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