黄河教授剖析血液系统疾病免疫治疗的新进展

在2020年9月25日的淋巴瘤专场上，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授带来了题为《血液系统疾病细胞免疫治疗的进展》的讲座，为我们揭示CAR-T治疗血液病的最新进展。

何为CAR-T

CAR-T也称为嵌合抗原受体T细胞，被认为是最有前途的癌症治疗方法之一，它的上市开启了人类抗癌史新的里程碑。它是通过基因工程改造自身T细胞，增强其持久杀伤肿瘤细胞的能力。医生先从患者的血液中提取免疫T细胞，用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的嵌合抗原受体（CAR），制备成CAR-T细胞。随后在体外培养并大量扩增CAR-T细胞，再将扩增好的CAR-T细胞回输到患者体内。

全球首位接受这种治疗方法的白血病女孩Emily，如今已经实现7年的无癌生存。权威癌症免疫学家Carl June接受媒体采访时预测，5年之内所有的血液肿瘤都可以通过CAR-T疗法进行治愈。全球目前开展CAR-T相关临床研究1102项，其中，中国384项，美国420项。

CAR-T细胞桥接半相合造血干细胞移植减少复发

目前针对CAR-T治疗后再复发机制的研究已经有较多报告，包括抗原丢失、微环境改变及体细胞的耗竭等复杂过程。CAR-T治疗主要是通过穿孔素颗粒酶通过对靶点的识别，直接杀伤白血病细胞。半相合移植主要是通过免疫识别来控制白血病细胞的重新出现。因此，研究发现两者桥接结合可以标本兼顾地减少治疗后的复发。

急性淋巴细胞白血病（ALL）患者CAR-T细胞治疗到完全缓解后，在进行桥接半相合造血干细胞移植，高危患者会进行供者造血干细胞输注。统计显示，122例R/R ALL患者CAR-T细胞后桥接半相合造血干细胞回输中位时间是2.23个月，只要CAR-T治疗后患者体能状况可以的话，就要尽早给病人进行桥接半相合造血干细胞移植。临床数据显示，桥接移植组2年复发死亡率仅占6.8%，较非移植组显著延长了生存，减少了复发。

微小残留病（MRD）阳性是影响预后的孤立危险因素

多因素生存回归分析显示，年龄、性别、细胞遗传学、分子生物学、复发/化疗次数、CAR-T细胞回输量、CAR-T细胞回输后7-10天MRD、移植前MRD阳性等40个因素无明显差异，而MRD阳性是影响预后的孤立危险因素。

数据显示移植前MRD阳性组的复发率较MRD阴性组明显升高。MRD阳性可以预测CAR-T细胞治疗桥接半相合造血干细胞移植的不良预后。

图1. 移植组与非移植组、移植前MRD+组与MRD-组比较

PD-1定点整合靶向CD19 CAR-T细胞治疗淋巴瘤

淋巴瘤细胞高表达PD-L1、PD1/PD-L1信号通路是阻断CAR-T细胞杀伤的关键分子。PD1定点敲除的CAR-T细胞，PD-1定点整合CAR-T细胞活化效率高、衰竭信号PD1表达低、体外杀伤能力优。

全球首次利用CR15PR/Can9J基因编辑技术对T细胞PD1基因进行特异性切除并同时导入靶向CD19的CAR元件，制备PD1定点整合的靶向CD19 CAR-T细胞伦理获批，目前已完成2例I期临床研究。结果均显示2例患者都在1个月内达到了完全缓解，具体数据还有待后续的随访研究。

小结

CAR-T治疗目前方兴未艾，也面临着更大的挑战——如何提高疗效、减少复发，如何推进新产品研发，将肿瘤治疗推向新高度。细胞分子治疗、免疫治疗、靶向治疗都是我们的武器，如何把这些武器更好地结合起来，更好提高疗效，从而根治血液肿瘤是今后的发展方向。