主委谈IDH1抑制剂Ivosidenib治疗IDH1突变AML患者疗效及安全性
近年来，分子靶向新药在急性髓系白血病（AML）治疗中的地位逐渐提升，其中代表性新药IDH1抑制剂Ivosidenib（AG-120）单药治疗在新诊断和复发/难治性AML中均展现出非常可观的疗效和安全性，目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。正值中华医学会第16次全国血液学学术会议暨中华医学会血液学分会成立40周年之际，【肿瘤资讯】特邀中华医学会血液学分会的现任主任委员吴德沛教授和前任主任委员王建祥教授为大家详细讲解Ivosidenib治疗AML的应用进展及前景。
目前我国AML治疗面临的挑战
吴德沛教授：中国社会老龄化现象严重，AML患者中老年患者居多，尤其70-90岁患者。原发AML和继发于MDS的AML患者往往合并多种疾病如糖尿病、冠心病、肝肾功能不良等，因此接受“3+7”方案标准剂量治疗死亡率较高。AML疾病本身异质性大，临床中往往需根据疾病因素和患者因素如年龄、体能状态等对化疗方案进行剂量调整，进行个体化治疗。目前国内达到个体化治疗的目标尚有难度，MICM是AML诊断的基础，但目前我国基层医院尚难以常规开展基因检测，第三方公司正在发展这方面的业务，可协助基层医院开展基因检测。与国外发达国家相比，目前我国新药研发能力较弱，患者新药可及性较差，很多已在发达国家获批上市的新药尚未在国内获批上市。
Ivosidenib治疗新诊断及R/R AML患者的疗效及安全性
王建祥教授：IDH1突变在AML中发生率较高，尤其在欧美人群和老年患者中，是潜在的治疗靶点。基础研究结果显示Ivosidenib作为IDH1抑制剂可诱导白血病细胞分化，早期临床研究显示Ivosidenib单药治疗老年R/R AML患者，血液学缓解率非常高，完全缓解（CR）+部分血液学恢复的完全缓解（CRh）达31.8%，且起效较快，中位2个月时间可获得治疗反应，获得治疗反应后，疗效维持时间可达8个月。 总之，Ivosidenib治疗反应率高、持续时间长，且总体生存有所改善。
安全性方面，Ivosidenib治疗并未发生严重不良事件。一部分患者可出现诱导分化综合征，但可控。综合疗效和安全性的数据，R/R AML患者接受Ivosidenib治疗可明显获益。
对于新诊断老年AML患者，强化疗耐受性差，疗效也较差。Ivosidenib单药治疗不适合强烈治疗的新诊断老年AML患者，血液学反应率高，CR+CRh达40%左右，起效时间亦为2个月左右，总体生存时间（OS）可达1年左右，获得血液学缓解的患者生存期更长，1年OS超过60%，上述数据提示Ivosidenib作为口服药物单药治疗新诊断AML疗效显著。安全性方面，常见不良事件为诱导分化综合征，未发现其它严重不良反应，整体上毒副作用可控。
总之，Ivosidenib靶向突变IDH1单药治疗R/R和新诊断老年AML患者疗效显著，安全可控。基于以上研究数据，Ivosidenib已在美国批准上市。
吴德沛教授：Ivosidenib作为靶向突变IDH1的抑制剂，也是目前唯一获FDA批准用于治疗IDH1突变AML的药物，FDA批准了两项适应证，分别为新诊断AML及R/R AML。Ivosidenib治疗在R/R AML疗效显著，生存获益明显。AG120-C-001是一项开放标签、单臂、多中心、剂量递增和扩增试验，纳入179例R/R AML患者，其中75例患者达缓解，总有效率超过41%，CR率为24%，且显著改善R/R AML患者生存，另外该药改善AML患者的输血依赖。
另外Ivosidenib治疗新诊断AML近期疗效及远期生存获益显著。AG120-C-001纳入33例新诊断AML患者，中位年龄为76.5，细胞遗传学中危组患者占70.6%，高危组患者占26.5%，所有患者接受Ivosidenib单药治疗，总反应率达54.5%，CR率达42.4%。中位起效时间较快，为1.9个月，且显著改善了患者的生存。Ivosidenib具有良好安全性，不良反应大多为轻度，很少患者因药物副作用停药。因此Ivosidenib治疗AML具有较好的安全性和耐受性。
除获批适应证之外，目前国际上正在开展的关于Ivosidenib相关研究数据
王建祥教授： 针对不能接受强烈化疗的老年患者，Ivosidenib联合阿扎胞苷治疗可提高疗效，目前数据显示总反应率可达78%，CR率可达60%，生存方面，1年OS超过80%。既往研究数据显示老年AML患者1年OS不足50%，Ivosidenib联合阿扎胞苷治疗显著改善OS。Ivosidenib联合标准化疗治疗60岁以下或能接受强烈化疗AML患者的临床试验正在进行，目前数据显示CR率高达80%，生存数据尚需进一步观察，初步结果提示Ivosidenib联合标准化疗具有一定疗效。
今年ASCO会议上，一项研究探索了Ivosidenib联合BCL2抑制剂和去甲基化药物阿扎胞苷治疗老年或不能耐受强烈化疗患者的疗效。初步结果显示，18例患者中，80%患者可达CR或CRh，其中一半的患者MRD转阴，目前该研究仍在随访中，患者的中位生存期未达到。这些研究预示着IDH1抑制剂联合其他靶向药物将成为IDH1突变AML未来发展趋势。
目前中国开展的Ivosidenib临床研究
王建祥教授：目前中国开展了两项关于IDH1抑制剂Ivosidenib治疗AML的临床研究，一项为Ivosidenib联合阿扎胞苷一线治疗老年或不可接受强烈化疗AML患者的研究，该研究正在入组中，已入组患者未发生严重不良事件；另一项是Ivosidenib中国桥接临床研究, 探索Ivosidenib治疗R/R IDH1突变AML患者的药代动力学及疗效研究，希望这些桥接试验数据和Ivosidenib联合阿扎胞苷治疗老年或不耐受强化疗AML的数据支持Ivosidenib在中国尽早上市，造福国内广大患者。
靶向治疗在AML中的应用前景及发展方向
王建祥教授：靶向治疗是AML重要的研究方向。参与AML发病的分子非常多，多种细胞靶点参与白血病细胞的增殖、凋亡和分化，如IDH1和IDH2。
另一个非常重要的治疗靶点为FLT3， 25%～30%的AML患者有FLT3突变，靶向FLT3的抑制剂正常临床试验中，相当一部分患者尤其R/R患者可获益于FLT3抑制剂治疗。目前国际上已有两种FLT3抑制剂上市，分别为米哚妥林和吉列替尼。国内有数家医药企业已研发出FLT3抑制剂，正在进行临床试验，期望国产FLT3抑制剂为我国FLT3突变患者带来获益。
另一个与细胞凋亡密切相关的治疗靶点为BCL2，BCL2抑制剂ABT-199即维奈托克联合小剂量阿糖胞苷或阿扎胞苷治疗老年白血病可提高CR率，改善总体OS，因此美国FDA批准维奈托克治疗老年白血病，我国也参加了维奈托克治疗老年白血病的研究，目前该研究已结束，数据正在总结中，将递交至我国药监部门，以支持该药上市。我国至少有两家企业也研发出BCL2抑制剂，正在进行临床研究，期望未来可造福我国患者。
吴德沛教授：很多靶向药物单药治疗AML疗效显著。化疗是AML治疗的基础，目前地位尚未动摇。不断涌现的靶向药物一定程度上逐渐取代了传统化疗，是传统化疗的重要补充。靶向药物主要包括IDH抑制剂、IDH2抑制剂、FLT3抑制剂和BCL2抑制剂等。
新药联合治疗是未来的发展方向，如FLT3抑制剂联合IDH抑制剂或化疗，IDH1抑制剂联合去甲基化药物或BCL2抑制剂或化疗，BCL2抑制剂联合低剂量化疗或去甲基化药物等。维持治疗的主要目的为延长治疗反应时间，改善总生存，常用方法包括维持化疗、去甲基化药治疗包括地西他滨和阿扎胞苷及小分子药物治疗包括FLT3抑制剂，IDH抑制剂，BCL2抑制剂等。去甲基化药物和FLT3抑制剂可用于移植后的维持治疗。
血液学分会着手促进我国AML诊疗发展
吴德沛教授：中华医学会血液学分会（简称“学会”）促进我国AML诊疗发展的手段包括制定指南，开展继续教育，提高规范化治疗水平，使三甲医院及基层医院的血液科医生都有可遵循的指南。另外，学会负责组织和调动探索新治疗策略的积极性，包括开展新药的临床试验，鼓励研究者追求创新，提高疗效，避免毒性。同时，学会会积极开展线上、线下学术活动，搭建相互交流学习平台，推进先进诊疗策略的落实。
中国参与ivosidenib临床研究的中心列表：
