HER2阳性胃/胃食管交界处腺癌，新药与联合并行

2020年9月19日至21日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以线上的形式召开。HER2在约20%胃癌中过表达或扩增。与胃癌（21.4%）相比，胃食管交界处腺癌（GEJ）中HER2阳性更常见（32.2%）。本次ESMO年会上，针对HER2阳性胃癌/胃食管交界处癌的研究进展如下：

摘要号：1421MO

PETRARCA-AIO随机II期试验的最终结果和亚组分析：围手术期曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合FLOT对比单独FLOT治疗方案用于HER2阳性可切除食管胃腺癌患者

背景：围手术期FLOT是可切除的食管胃腺癌（EGA）的标准治疗。本试验评价了在FLOT的基础上增加曲妥珠单抗（tras）和帕妥珠单抗（per）治疗HER2阳性患者的情况。

方法：PETRARCA是一项多中心、随机、研究者发起的II/III期试验，我们报告了本试验的II期部分。HER2 阳性可切除EGA（≥cT2或cN +）患者以1:1的比例随机分配至两组：接受4个周期的术前和术后FLOT方案（A组，多西他赛50 mg/m2；奥沙利铂85 mg/m2；亚叶酸钙200 mg/m2；5-FU 2600 mg/m2，每两周为一周期）或在A组的基础上加用tras 8/6 mg/kg和per 840 mg，每3周为1周期，随后进行9个周期的tras/per治疗（B组）。II期试验的主要终点为病理完全缓解率（pCR）。主要次要终点为无疾病生存期（DFS）、总生存期（OS）和安全性。

结果：本试验提前结束且并未开展Ⅲ期试验。共有81例患者接受随机分配（A组，41例；B组，40例）。两组患者基线特征均衡（男性79%；中位年龄60岁；cT3/T4 86%；cN + 85%；胃食管交界处肿瘤（GEJ） 75%）。A组93%的患者和B组90%的患者按计划完成了术前治疗。B组中有更多的患者接受了至少一次的剂量调整（A组，44%；B组，70%）。

B组患者的pCR率显著改善（A组，12%；B组，35%；p = 0.02）。同样，B组患者的病理学淋巴结转阴率也较高（A组，39%；B组，68%）。两组的R0切除率（A组，90%；B组，93%）和术后并发症比例（A组：43%；B组，44%）相当。此外，两组的病房内死亡率相同（总体为2.5%）。

A组的中位DFS为26个月，B组尚未达到（HR 0.58，p = 0.14）。中位随访22个月后，尚未达到中位OS。A组24个月DFS和OS率分别为54%（95%CI 38-71%）和77%（95%CI 63-90%），B组分别为70%（95%CI 55-85%）和84%（95%CI 72-96%）。

B组报告的≥3级不良事件更多（A组：75%；B组，85%），尤其是腹泻（A组：5%；B组，41%）和白细胞减少（A组：13%；B组，23%）。

结论：围手术期在FLOT的基础上加用tras/per显著改善了Her2 阳性可切除EGA患者的pCR率和淋巴结阴性率，但腹泻和白细胞减少的发生率也更高。

摘要号：1422MO

Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd；DS-8201）用于HER2低表达的晚期胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者：II期，多中心，开放标签DESTINY-Gastric01研究的探索性队列研究结果

背景：T-DXd是一种抗体-药物偶联物，由抗HER2抗体、可裂解的四肽基连接体和膜渗透性拓扑异构酶I抑制剂有效负载组成。T-DXd在美国和日本获批用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。在开放标签、多中心、II期DESTINY-Gastric01试验（NCT03329690）的主要队列中，与化疗相比，T-DXd用于HER2 +（IHC 3 +；IHC 2 +/ISH +）转移性胃或GEJ腺癌患者治疗，增加了确认的ORR（42.9% vs 12.5%）和OS（中位数，12.5 vs 8.4个月；HR，0.59；P = .0097）。研究者列出了HER2低表达探索性队列的结果。

方法：在日本和韩国入组了经中心证实的HER2低表达（IHC 2 +/ISH-[队列1]或IHC 1 +[队列2]），且在既往接受≥2线治疗中出现进展的患者。如果患者既往接受过HER2治疗，则将其排除。主要终点是由孤立中心审查的ORR。

结果：20例（队列1）和24例（队列2）患者接受了T-DXd（6.4 mg/kg ，每三周一次）治疗。大多数患者来自日本（队列1，80.0%；队列2，79.2%），既往中位治疗线数为2线。至数据截止日期（2019年11月8日），队列1和队列2（8.3%）中无患者仍在接受治疗（中位治疗持续时间，4.2和2.8个月）。

在队列1中，确认的ORR为26.3%（5/19，均为PR）；12例患者达到疾病稳定（DCR，89.5%）。中位PFS为4.4个月（95%CI：2.7-7.1个月）；中位OS为7.8个月（95%CI：4.7个月-NE），12个月OS率为40.0%。

队列2中确认的ORR为9.5%（2/21，均为PR）；确认的DCR为71.4%。中位PFS和OS分别为2.8个月（95%CI，1.5-4.3个月）和8.5个月（95%CI，4.3-10.9个月），12个月OS率为25.7%。

队列1和队列2中分别有70.0%和79.2%的患者发生≥3级不良事件。最常见的不良事件是食欲减退（65.0%；75.0%）、恶心（55.0%；79.2%）和中性粒细胞计数减少（45.0%；50.0%）。每个队列各有1例患者（1级 = 1；2级 = 1）发生T-DXd治疗相关间质性肺病。

结论：T-DXd在既往接受过治疗的HER2低表达胃或GEJ腺癌患者中展现了初步的临床活性，安全性与HER2 +主要队列相似。

摘要号：1423MO

JACOB研究最终分析：一项帕妥珠单抗（P）+ 曲妥珠单抗（H）+ 化疗（CT）治疗HER2阳性转移性胃癌或胃食管交界处癌（mGC/GEJC）的III期研究

背景：JACOB（NCT01774786）是一项在HER2阳性mGC/GEJC患者中进行的双盲、安慰剂对照、随机、多中心、III期研究。在 > 24.4个月中位随访时，与安慰剂（PLA）相比，在H + CT基础上加用P未显著改善总生存期（OS）。中位OS：P + H + CT组为17.5 个月，PLA + H + CT组为14.2 个月，HR 0.84（95%CI 0.71，1.00），P = 0.057（Tabernero et al. Lancet Oncology 2018）。本文报告了在 > 44.4 个月中位随访时的研究最终分析。

方法：既往未经治疗的患者以1:1的比例随机分配至P + H + CT组或PLA + H + CT组。每3周一次静脉给予P（840 mg）+ H（8 mg/kg负荷剂量和6 mg/kg维持剂量），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。CT是标准的顺铂/氟嘧啶方案。主要终点为OS。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。所有结果均被认为是可描述性的。

结果：数据截至2020年1月24日。总体而言，388例患者随机分配至P + H + CT组，392例患者随机分配至PLA + H + CT组（意向治疗人群）。疗效/安全性结果见表。

结论：JACOB研究的最终分析确认了P + H + CT的治疗活性。在既往未经治疗的mGC/GEJC患者中，在H + CT基础上加用P，死亡风险降低了15%。并且，P + H + CT的总体安全性可耐受。