PARP家族抗癌新星senaparib正冉冉升起

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近年来，合成致死已成为肿瘤治疗领域的研究热点之一，而PARP抑制剂是首个利用合成致死概念在临床上取得成功的药物。目前全球已有多款同类产品上市，布局者众多，中国亦有多家公司加入赛道，英派药业是较早的探路者之一。英派药业首款在研PARP抑制剂senaparib（IMP4297）是一种新型、高效、高选择性、口服PARP1/2抑制剂，动物体内活性是奥拉帕利的20倍，且在临床前研究中已证实具有很强的抗肿瘤活性。最近在线上举行的ESMO大会公布了两项senaparib I期研究最新结果，不仅在中国和澳洲两项目中都确认了相同的senaparib II期推荐剂量（RP2D），并在治疗晚期实体瘤方面均取得了可喜的成绩。

 

 

首个人体研究显示：senaparib抗肿瘤疗效显著，耐受性良好

 

摘要1338：senaparib（IMP4297）治疗澳大利亚晚期实体瘤患者的I期研究最新结果

 

这项I期研究是关于senaparib的全球首个人体研究，由圣乔治医院癌症照护中心的Paul De Souzau医师报告，旨在观察senaparib治疗澳大利亚晚期实体瘤患者的耐受性、安全性、药物代谢动力学（PK）和初步抗肿瘤活性[1]。

 

研究纳入年龄≥18岁、ECOG PS评分0-1分的晚期难治性实体瘤患者，这些患者既往至少接受一次系统治疗后仍进展或对治疗无反应。患者口服senaparib每日一次（QD），起始剂量2mg，采用传统3+3设计和改良斐波那契数列进行剂量递增，每组3-6人。3周为1个周期，治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应，在第1个周期评估剂量限制性毒性（DLT），每6周（2个周期）评估一次抗肿瘤效果。在观察到疗效的最低剂量水平后计划进行剂量队列扩展，并在剂量扩展队列中纳入BRCA突变（BRCA+）晚期实体瘤患者。

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截至2020年2月29日，共39例患者接受了10种剂量水平（2-150mg）的senaparib胶囊治疗，其中17例患者在基线时具有可测量的病灶，且至少进行了一次治疗后评估。

研究显示，senaparib在晚期实体瘤中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）分别为10.5%和89.5%。

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基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）V1.1版标准，2名BRCA+患者获得了部分缓解（PR）。1例BRCA+卵巢癌患者观察到长期PR，超过20个月，另有1例BRCA-前列腺癌患者前列腺特异性抗原（PSA）下降50%的时间长达11个月。

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此外，senaparib在澳大利亚晚期实体瘤患者中也具有良好的耐受性，未观察到DLT。最常见的治疗所致不良事件（TEAE）为头痛（23.1%），其次为恶心（20.5%）、便秘（17.9%）和背痛（17.9%）。接受40mg剂量以上治疗的人群中有9例（23.1%）患者出现治疗相关不良反应（TRAE）。

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在2mg至80mg剂量范围内，血浆药物浓度随剂量增加呈线性增加，而在80mg至150mg范围中，血浆药物浓度与剂量呈非线性相关。

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因此，基于毒性、药代动力学和疗效的综合分析，确定RP2D为senaparib 100mg QD。

 

在中国患者中：senaparib抗肿瘤活性强，且安全性可控

 

摘要1317：中国晚期实体瘤患者senaparib I期剂量递增和剂量队列扩展研究最新分析

 

这项I期研究由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授报告，旨在评估senaparib治疗中国晚期实体瘤患者的PK、安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性[2]。

 

研究纳入年龄在18-70岁之间、ECOG PS评分0-1分且至少一线系统治疗失败的晚期难治性实体瘤患者。患者口服senaparib QD，起始剂量2mg，采用传统3+3设计和改良斐波那契数列进行剂量递增。3周为1个周期，治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应，每6周（2个周期）评估一次抗肿瘤效果。在观察到疗效的最低剂量水平后计划进行剂量队列扩展，并在剂量扩展队列中纳入BRCA+患者。

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截至2020年4月15日，共53例患者接受2-120mg剂量水平的senaparib治疗，其中41名在基线时具有可测量的病灶，且至少进行了一次治疗后评估。

研究显示，senaparib在中国晚期实体瘤患者中表现出显著的抗肿瘤活性。在41例可评估的患者中，ORR为22%，DCR为63.4%。

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基于RECIST V1.1版标准，9例患者达到部分缓解。

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此外，在中国患者中senaparib总体不良反应可控且耐受性良好，未观察到DLT。最常见的TRAE为白细胞计数减少（43.4%），其次为血小板计数减少（26.4%）、血红蛋白下降（26.4%）、贫血（24.5%）、食欲下降（24.5%）和乏力（24.5%）。大多数TRAE为1级或2级，≥3级TRAE有17例，治疗相关严重不良事件（SAE）有6例。

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在2mg至80mg剂量范围内，血浆senaparib浓度随剂量增加呈线性增加，而在80mg、100mg和120mg剂量组中，血浆senaparib浓度呈饱和趋势。

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因此，基于毒性、药代动力学和疗效的综合分析，确定RP2D为senaparib 100mg QD，与澳洲研究中的RP2D相同。

 

Senaparib优势体现：安全性好，治疗窗口宽

 

目前全球已有4款PARP抑制剂获批，senaparib与其他PARP抑制剂相比，最大的差异化优势体现在安全性方面[1-3]。目前的临床数据初步显示，senaparib的血液学毒性与已上市的PARP抑制剂中公认安全性最好的奥拉帕利接近。而且，senaparib的非血液学毒性明显优于其他4款PARP抑制剂。

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此外，从两项I期研究中也可以看出，senaparib从2mg到120mg（澳洲研究最高150mg）还未达到最大耐受剂量（MTD），证明其安全性很好。最令人振奋的是，从20mg较低剂量就开始看到客观缓解疗效，这意味着senaparib有高达7.5倍的治疗窗口，优势非常显著。

Senaparib安全性好和治疗窗口宽这两大优势将非常有利于senaparib未来在长期用药（例如卵巢癌一线维持治疗，用药时间长达两年）和联合用药（例如senaprib+TMZ用于治疗小细胞肺癌）方面的开发。

另外，还有一个好消息是，君实生物与英派药业已达成战略合作协议，将共同在中国开发senaparib。相信在君实生物和英派药业的共同努力下，senaparib这款极具前景的PARP靶向抗癌新药能够得到进一步开发，及早为肿瘤患者提供效果更好的治疗选择。

参考文献：
[1] Paul De Souza1, et al. Updated results of phase I study of Senaparib（IMP4297） in Australian patients with advanced solid tumors. ESMO Virtual Congress 2020. Abstract No: 1338.
[2] Binghe Xu, et al. Updated analysis of phase I dose-escalation and dose cohort expansion studies of Senaparib（IMP4297） in Chinese patients with advanced solid tumors. ESMO Virtual Congress 2020. Abstract No: 1317.
[3] LaFargue CJ, et al. Exploring and comparing adverse events between PARP inhibitors. Lancet Oncol. 2019 Jan;20（1）:e15-e28.