陈文明教授：CPT联合TD方案治疗复发难治多发性骨髓瘤获益显著

精准诊治，携手共赢。9月19日-9月26日，中国肿瘤届学术盛会，第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会将以网络在线直播的方式举行。期间，首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授牵头开展的重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（CPT）联合沙利度胺（T）和地塞米松（D）治疗复发或难治多发性骨髓瘤（MM）：多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床试验（CPT-MM301试验）入选血液科分会场论文交流。【肿瘤资讯】特邀采访了陈文明教授，与我们解读该临床试验主要研究结果，解析MM治疗现状，展望未来治疗前景。

陈文明
主任医师，教授，医学博士，博士生导师
首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任
北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任
首都医科大学血液病学系主任
医学参考报检验医学频道编辑部主任
国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员
亚洲骨髓瘤网（AMN）常委
中国医药教育协会血液学专业委员会主委
中国医师协会血液科医师分会委员骨髓瘤专家委员会副主任委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
中国中西医结合学会血液病专业委员会常委骨髓瘤专家委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会常委
中国老年医学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分会常委
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员
中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员

新药治疗时代下， RRMM治疗现状

陈文明教授：目前多MM主要有三大类治疗药物：蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体。其他类型的药物，例如传统化疗、BCL2抑制剂、CAR-T细胞治疗在治疗MM中的地位亦不容忽视。因为目前MM仍为一个不可治愈的疾病，上述三大类药物治疗后患者仍不可避免的进入复发难治阶段。对于RRMM，临床上仍迫切需要寻找新的治疗途径。

国家I类新药3期临床试验公布，重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（CPT）显著改善RRMM疗效

陈文明教授：尽管MM目前已经有多种新药，但MM仍为一种不可治愈的疾病，有必要研究新的抗骨髓瘤药物，国际国内均正在积极探索一些新的治疗方案。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）广泛表达于人体的各种组织，可选择性诱导包括MM在内的多种肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞无明显的毒性作用，提示TRAIL在MM的治疗中具有潜在的应用前景。骨髓瘤细胞中蛋白酶体通路是主要的诱导细胞凋亡的途径，肿瘤坏死因子相关凋亡通路是次要途径，但患者经过硼替佐米等蛋白酶体抑制剂治疗后，则蛋白酶体通路被完全抑制，而肿瘤坏死因子相关凋亡通路活化，活化后又会反馈抑制骨髓瘤细胞凋亡，出现骨髓瘤耐药。TRAIL可与凋亡受体结合诱导骨髓瘤细胞凋亡，曾一度是国际上的热门研究点，国际上也有很多公司做了相关研究，所研制的药物主要和野生型的TRAIL有相似的结构，或者通过野生的TRAIL演变而来。这样衍生下来的TRAIL半衰期较短，抗肿瘤生物活性较差，大多在1期、2期临床试验后就停止了。

2015年之前便开始探索TRAIL，并将其结构进行改造，改造后其生物活性保留，半衰期延长，抗肿瘤活性得到了明显的提高。中国从2006年开始启动针对多种肿瘤的1期、2期临床研究，证实这个药物有明显的抗肿瘤活性，包括淋巴瘤、骨髓瘤和肺癌等实体肿瘤等，抗骨髓瘤的疗效尤其明显。所以在1期、2期临床试验后，我们做了重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（CPT）联合治疗的探索研究，证实CPT联合沙利度胺和地塞米松有很好的抗肿瘤活性。2015年启动了CPT联合沙利度胺和地塞米松治疗RRMM的多中心3期临床研究。这个试验共有国内49家中心参与，合计入组417例曾接受过至少2个方案治疗后复发或难治的MM患者，按2:1的比例，随机分配至试验组（n=278）和对照组（n=139），分别接受CPT联合沙利度胺和地塞米松方案（TD方案）和安慰剂联合TD方案的治疗。所有患者中，中位既往治疗方案数为3个，约半数的患者曾经接受的治疗方案数≥4个，受试者在参加本研究前全部接受过糖皮质激素治疗，超过70%接受过蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米）治疗，近85%接受过免疫调节剂（如沙利度胺、来那度胺）治疗，近75%接受过TD或来那度胺联合地塞米松（RD）标准方案治疗。因此，这个试验入组患者既往经过了多次治疗、相对更晚期、更难治。

本试验的主要疗效终点指标为无进展生存期（PFS），关键次要研究终点有总生存（OS）和总体反应率（ORR）等。从PFS来看，中位随访17.2月，试验组PFS较对照组延长约77%，疾病进展风险降低38%，具有显著的统计学意义（5.5月vs.3.1月，风险比（HR=0.619，P<0.0001）。因此，CPT在中位观察17.2个月时，PFS还存在明显的优势，提示其长期疗效仍有优势。从亚组分析来看，既往接受过硼替佐米治疗后复发耐药的患者其疗效更好，这是由于蛋白酶体通路是骨髓瘤的主要凋亡通路，硼替佐米抑制蛋白酶体通路后，肿瘤坏死因子相关凋亡通路活化，因此，CPT治疗疗效更好。此外，CPT试验组对遗传学高危的患者也有明显的PFS获益。从OS来看，试验组中位OS为22.1个月，显著长于对照组中位OS的17.0个月（HR=0.712，P=0.0131）。因此，CPT不仅能带来PFS获益，同时患者的OS也有明显改善。从ORR来看，对照组获得PR或更好缓解率为13.7%，而加了CPT之后达到30.4%。对照组获得微效缓解率为29.5%，而试验组达45.3%。对照组获得VGPR以上有效性的为2.1%，而试验组达14.3%。因此，加了CPT之后有效率得到了明显提高。

安全性方面，CPT治疗耐受性良好。对于肾功能不全的患者，肌酐清除率＜60和≥60的患者均可耐受。主要的不良反应为转氨酶升高，主要为1级和2级不良反应，3级以上不良反应少见。血液学不良反应少见。

从这个临床试验的结果来看，患者的PFS、ORR和OS都得到了提高。因此，这个试验说明CPT是一个安全有效的抗骨髓瘤药物。

CPT在MM治疗中前景广阔

陈文明教授：未来希望CPT能在中国获批，使更多的患者从中获益。但从这个临床试验结果来看，CPT联合TD方案治疗RRMM的有效率为30%，PFS延长也有限，未来仍需要进一步提高RRMM患者的疗效。这个临床试验启动时，来那度胺在国内还未上市，临床试验设计了CPT联合TD的治疗方案。而现在药物的可及性提高，未来CPT和来那度胺、硼替佐米等的联合治疗方案将进一步提高RRMM的疗效。所以，CPT未来在治疗MM方面前景非常可观，希望未来为MM患者提供更好的治疗手段、更多的选择。