脑功能区胶质瘤手术策略及相关技术研究进展
脑功能区胶质瘤是指累及感觉运动区或语言区等皮质及皮质下结构的胶质瘤。脑功能区胶质瘤的手术切除程度和神经功能的保护与患者的生存期和生活质量密切相关。
辨别好肿瘤的边界是决定肿瘤切除程度的关键，明确毗邻、受累或受侵犯的功能区皮层或皮层下组织是预防手术损伤造成术后神经功能障碍的最有效方法。
如何在确保神经功能损伤最小化的同时提高手术切除程度是脑功能区胶质瘤手术面临的巨大挑战。随着术前规划、术中导航技术和功能区定位技术的发展及手术策略的转变，功能区胶质瘤手术治疗的预后也有了较大的改善。
本文就脑功能区胶质瘤手术治疗的研究进展作一综述。
1.术前规划
1.1功能性磁共振成像
（functional magnetic resonance imaging，fMRI）
1.1.1基于任务的fMRI（task-based fMRI，tfMRI）
自Roy等发现神经血管耦合现象，即皮质功能区域血流量随神经功能激活而增加，同时耗氧量也随之增加，随后Ogawa等提出了血氧水平依赖功能磁共振（blood oxygen level dependent fMRI，BOLD-fMRI），即通过测量患者执行特定任务时增加的BOLD信号进行磁共振成像，来进行脑功能区的定位。
Tymowski等的研究显示，距离运动皮层fMRI活动区域超过5mm进行手术切除，可大大降低术后神经功能缺损风险。张恺等研究显示，通过术前BOLD-fMRI可以精准规划出语言功能区，对语言功能的保护意义重大。但受肿瘤影响，存在神经血管解耦现象，这导致假阴性区域的出现，影响了fMRI的准确性。另外，对于小儿或活动障碍者，由于无法准确完成指令任务，无法得到准确的fMRI影像，这也会影响术前tfMRI对功能区定位的可信度。尽管tfMRI存在诸多局限性，仍是无创性定位皮质功能的发展方向。
1.1.2静止状态fMRI（resting state fMRI，rs-fMRI）
人在休息时，初级运动网络区域仍存在自发性功能连接，即静止状态功能连接（resting state functional connectivity，rsFC）。Biswal等研究发现，这种大脑功能连接与血液氧合或血流波动引起的低频波动有关。rs-fMRI通过在患者静止时评估BOLD信号的低频波动以计算rsFC，进而评估功能连接区域的自发神经活动。
Cochereau等通过直接皮层下电刺激（direct subcortical stimulation，DsCS）验证了rsFC与静止状态网络的功能相关性，证实了rs-fMRI在确定感觉运动和语言网络功能结构方面具有巨大潜力。另外，rs-fMRI不需要患者特殊配合，可在睡眠或麻醉状态下进行，为小儿患者等提供了进行功能区定位的可能。但是，目前该技术仍处于试验阶段，有待进一步研究。
1.2弥散张力成像
（diffusion tensor imaging，DTI）
DTI利用神经纤维内水分子弥散运动的各向异性特征，使大脑中重要的白质区可视化，来提供神经系统连接性数据，指导神经外科医生制定手术方案。一项关于58名受试者的前瞻性队列研究，通过DsCS证实了DTI与锥体束映射的高度一致性。DTI的敏感性和特异性分别为92.6%和93.2%。但是，研究发现，在存在交叉纤维的情况下，DTI无法解决每个体素限制的多种纤维方向性而失准，甚至出现误导信息。
尽管利用高阶模型的高角分辨率扩散加权成像（high angular resolution diffusion-weighted imaging，HARDI）可以产生更准确的纤维取向，但尚未广泛应用于对术前手术方案的指导。
1.3导航经颅磁刺激
（navigated transcranial magnetic stimulation，nTMS）
nTMS技术指在导航系统的辅助下，通过精确磁刺激诱发神经元的兴奋或扰乱神经元的正常电生理活动，实现对大脑皮质的点刺激，进行功能区定位。一项对于35例术前应用nTMS进行功能定位的研究显示，nTMS对语言功能的特异性为66.7%，阴性预测值为74.1%，且nTMS运动图谱与功能定位金标准的DsCS结果一致。最近的一项Meta分析结果进一步证实了术前使用nTMS运动图不仅可减少术后永久性运动缺陷的发生，还可提高肿瘤总切除率。尽管关于nTMS的研究取得了可喜的成果，但仍有如nTMS可能诱发癫痫发作等相关并发症的报道，因此需进一步研究。
1.4影像融合技术
影像融合技术
随着神经导航的不断发展，单一影像导航技术的优缺点逐渐显现，影像融合技术通过综合多方面影像信息而备受关注。Panigrahi等在61例岛状神经胶质瘤患者术前使用fMRI和DTI辅助制定手术计划，取得了较好的手术切除和神经功能保护效果。影像融合技术应用于立体定向活检中可有效提高穿刺活检的成功率，降低并发症发生率。随着影像融合技术与术中MRI（intraoperative MRI，iMRI）导航联合研究的开展，有望实现功能区胶质瘤术中实时功能导航。
1.5 3D打印技术
3D打印技术
3D打印技术指将CT或MRI等影像资料通过计算机3D建模并转换为实物的技术。随着诸多辅助定位胶质瘤边界及功能区技术的不断完善，胶质瘤的3D打印实体模型逐渐发展起来。尽管3D打印技术在胶质瘤领域仍处于研究阶段，但其在功能区胶质瘤患者术前宣教及术中应用方面均展现出巨大潜力。
2.术中辅助技术
2.1iMRI
iMRI
iMRI即通过术中不断更新MRI图像以实时显示肿瘤切除进度，优化手术方法，提高肿瘤切除率。有研究显示，iMRI可在不增加神经系统并发症的同时提高胶质瘤的全切率，延长无进展生存期及总体生存期。但是，由于iMRI操作繁杂、耗时，增加了手术总时长，不过Ahmadi等研究显示，尽管iMRI的应用延长了手术时间，但其并未提高感染发生率。总体而言，iMRI的优势大于其自身的缺点，目前真正限制iMRI在临床推广普及的因素在于其设备昂贵且需配备专业技术人员等。
2.2术中fMRI
（intraoperative fMRI，ifMRI）
2.2.1术中tfMRI（intraoperative tfMRI，itfMRI）
itfMRI技术即fMRI与iMRI技术的结合，在清醒麻醉下于术中获取感觉、运动及语言皮层的激活区。Rigolo等回顾性分析18例因DsCS存在问题或无法获得其结果而借助itfMRI完成手术的患者的临床资料，发现其术后神经功能缺陷发生率与完成DsCS的患者比，差异无统计学意义，说明itfMRI可作为DsCS的备用替代。但itfMRI数据的获取不仅耗时耗力，还需专业设备，限制了该技术的发展和普及。
2.2.2术中静息状态fMRI（intraoperative resting state fMRI，irs-fMRI）
irs-fMRI即将rs-fMRI与iMRI结合以在术中获得更精确的神经功能信息。由于在睡眠和麻醉下rsFC仍然存在，irs-fMRI的数据获取不需要患者主动参与，因此irs-fMRI较itfMRI操作更方便。Roder等通过对12例irs-fMRI辅助中央区域和邻近中央区域病变切除患者进行研究，发现irs-fMRI可用于预测患者的预后。但由于目前irs-fMRI数据处理复杂且耗时，无法立即获得术中扫描结果，失去了在术中进行手术方案指导的意义。
2.3功能超声
（functional ultrasound，FUS）
FUS是一种通过提高多普勒成像灵敏度来测量微小血管中的血容量，进而对全脑血容量瞬时变化进行成像，再利用神经血管偶联原理识别脑激活区域的方法。Imbault等的研究显示，在清醒和麻醉患者中，FUS可以识别、标测和区分在任务诱发的皮质反应过程中沟深范围内的大脑激活区域。随着微气泡造影剂、高分辨率超声等技术的发展，FUS对血管内血容量的测量能力显著提高，但其在胶质瘤手术中的应用仍处于临床研究阶段。
2.4术中唤醒联合神经电生理技术
术中唤醒联合神经电生理技术
术中唤醒联合神经电生理是指在术中某一阶段使患者保持清醒以配合术者完成语言和动作指令等，并通过电生理技术进行语言和运动等功能缺损的监测，从而指导肿瘤切除深度，以降低术后神经功能损伤的发生率和损伤程度。张鑫等报道了56例术中唤醒配合神经电生理监测辅助切除运动区胶质瘤的案例，结果显示仅有4例患者出现新发神经功能障碍，肿瘤全切除率达51.8%。有研究显示尽管部分患者术中监测到神经功能损害，但多数患者属于短暂性神经功能损伤，通过后期功能锻炼可基本恢复，永久性神经功能损伤的发生率较低。唤醒麻醉对麻醉医生有较高的要求，且在挑选患者时需考虑到其心理成熟度，并不适用于所有患者。另外，术中电刺激可能诱发癫痫等问题亦有待进一步解决。
3.手术策略
3.1联合导航手术
联合导航手术
随着多模态fMRI、FUS、术中唤醒及神经电生理监测等技术的不断发展，单一辅助技术的优缺点逐渐明确，多技术联合辅助手术通过优势互补，展现出强大的生命力。丁宛海等通过多技术联合辅助手术治疗45例大脑运动区胶质瘤患者，术后有效降低了肌力下降的发生率。康剑等发现在丘脑胶质瘤手术中联合应用多技术不仅可提高手术切除程度，且对患者卡氏评分的影响较小。目前，关于多技术联合辅助手术方案的研究日渐增多，有望成为功能区胶质瘤手术未来的发展方向。
3.2激光间质热疗
（laser interstitial thermal therapy，LITT）
LITT是一种针对脑肿瘤和其他中枢神经系统疾病的微创治疗方式，其利用放置在肿瘤中的高功率激光，激发和释放热能，导致肿瘤细胞破裂和凝固坏死。但是，由于既往无法精确监测和控制热损伤，限制了LITT在脑肿瘤中的进一步应用。随着近年来激光技术和MRI热成像技术的进步，LITT在脑肿瘤治疗中的价值再次受到重视。Hafez等成功利用LITT分期手术治疗了1例68岁的左半球占优势的岛状病变患者，证明了LITT治疗功能区胶质瘤的可行性。
Shah等的研究显示，91例患者共接受了100次LITT手术，术后并发症发生率仅为4%。在治疗深部肿瘤时，LITT的细微偏差都可能导致皮质脊髓束热损伤，造成术后运动功能障碍。尽管受激光探针设计、监测和成像局限性的限制，LITT仍有望成为那些难以通过手术切除病变、不是手术候选者或其他标准治疗方法均无效的患者的更安全的替代治疗方法。
3.3多阶段手术
多阶段手术
多阶段手术是针对侵犯重要功能区的WHOⅡ级神经胶质瘤的新型手术方式，其在胶质瘤切除不完全的情况下，通过脑重组来实现功能保留，并在再生不良前进行第2次手术，目的在于优化切除质量并使后遗症风险最小化。Martino等通过对19例复发WHOⅡ级神经胶质瘤患者再次手术进一步证实，随着肿瘤复发增长及功能皮质的重组，原本无法一次手术切除的肿瘤，可再次手术以扩大切除范围，且不影响患者生活质量。有研究将该方式与化疗结合，在术前或再次手术前进行化疗，诱导肿瘤缩小并促进功能再分配，以在保护功能的前提下提高手术切除范围。
Ferracci等研究发现，弥漫性低级别胶质瘤表现为非经典复发模式，其会超出传统的慢性和局部肿瘤再生长，为二次手术带来困难。尽管多阶段手术概念尚不完善，但仍为部分功能区胶质瘤患者治疗方案的制定提供了新思路。
4.展望
随着新型手术辅助技术的发展和对神经连接体及脑功能网络认识的加深，脑功能区胶质瘤的治疗方案出现了更多的选择和策略。目前，多模态功能神经导航、FUS、术中唤醒联合神经电生理监测及3D打印技术等逐渐应用于临床，单一技术的缺点逐渐显现，关于多技术联合辅助手术的研究逐渐增多，并有望成为新的发展方向。激光间质热疗再度兴起，为部分功能区胶质瘤患者提供了新的非开放手术方案。多阶段手术概念的提出，为难以一次切净的功能区胶质瘤患者的手术治疗提供了新策略。随着功能区胶质瘤精准手术治疗理念的提出，相关研究逐渐增多，目标为达到肿瘤切除最大化和功能保护的双赢效果。
