替雷利珠单抗全面获得一线鳞状及非鳞状NSCLC III期注册临床研究成功
北京时间2020年9月17日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布了备受瞩目的RATIONALE 304研究结果——相比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗治疗可显著延长无进展生存期（PFS），成为晚期非鳞NSCLC一线治疗又一新的选择。
此前在ASCO学术会议披露的RATIONALE 307研究中期分析数据显示，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案对比化疗组，一线治疗鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的PFS/DoR/ORR均有显著获益。至此，替雷利珠单抗成为目前首个同时攻克鳞状和非鳞状NSCLC的中国自主研发的PD-1抗体。本报特邀湖北省肿瘤医院胡艳萍教授接受专访，为我们带来两项研究的精彩解读。
胡艳萍 教授
主任医师
湖北省肿瘤医院肺癌内科首席专家、胸部肿瘤内二科主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）成员单位PI
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员
湖北省抗癌协会肺癌专业委员会常委
湖北省免疫学会常务理事
湖北省医师协会理事
湖北省卫生技术高级职称评审专家
湖北省医学会医疗事故技术鉴定专家
突破桎梏
驱动基因阴性不再成为治疗困扰
胡艳萍教授：在肿瘤圈内都知道，肺癌最大的进展是发现了驱动基因，针对靶向驱动基因的肺癌靶向药物已成功应用于临床，为驱动基因阳性的患者带来了更长生存。但是，并不是每个患者都有驱动基因阳性，对于驱动基因阴性的NSCLC患者，始终没有很大的治疗突破，直至近年来免疫治疗的出现，为患者带来了新的希望。
在免疫治疗的研究进程中，KEYNOTE-189研究是针对驱动基因阴性的晚期一线非鳞状NSCLC免疫联合治疗的第一个成功的探索，证实了免疫联合化疗可带来更多的生存获益。但是这个方案仍然有所不足——该研究中纳入的中国患者较少，且药物可及性不高。
后来，我们非常荣幸地参加了由中国自主研发的PD-1单抗——替雷利珠单抗的RATIONALE 304研究，该研究是一项开放性、多中心的随机III期临床试验，主要纳入未经系统治疗且不携带EGFR突变或ALK易位的IIIB期或IV期非鳞状NSCLC患者。RATIONALE 304研究在KEYNOTE-189研究的基础上，进一步探索了免疫治疗（替雷利珠单抗）联合培美曲塞含铂化疗的疗效和安全性，尤其是针对中国人群的疗效和安全性的结果，初步结果非常优异。
成果喜人
RATIONALE 304研究详解
胡艳萍教授：RATIONALE 304研究显示，替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类方案一线治疗晚期非鳞状NSCLC患者，相比单纯化疗，可以显著降低患者的疾病进展风险、延长无进展生存时间（PFS）——替雷利珠单抗联合治疗方案的mPFS达到9.7个月，而化疗对照组仅为7.6个月，对于驱动基因阴性的晚期肺癌患者来说是一个非常大的进步，同时国内自主研发的药物能取得如此的效果也令人倍感欣慰。在缓解率方面，试验组有57%的患者达到客观缓解，对比化疗组37%的缓解率，获益患者增加一半以上。此外，实验组患者的中位缓解持续时间（mDoR）达到8.5个月，相比化疗对照组（6.0个月）延长了42%。
同时，在传统化疗方案基础上联合替雷利珠单抗，患者整体安全性、耐受性良好，不良反应以轻中度为主且可控，整体发生率低。
意外之喜
替雷利珠单抗或对脑转移有奇效
胡艳萍教授：其实刚开始做临床试验时，有一定的沟通难度，很多患者在心理接受上感到困难。后来，随着我们团队人员的耐心谈话和解释，大部分患者都能接受，此后我们团队和患者之间的氛围越来越融洽，因此我们中心整体入组过程较为顺利。
令我比较印象深刻的入组病例有两个，其中一个是肺癌合并脑转移的患者，虽然经过放疗后脑病灶有所缩小，但患者自知生存希望不大，已经准备放弃治疗。后来经过家人的劝说后来诊，我们经过充分的告知后，患者于2018年11月参与了这项RATIONALE 304试验。令人惊喜的是，这位患者直到今天，脑转移灶已几乎消失，维持治疗已长达20多周期，获得了持久的生存，颠覆了以往“免疫治疗对以脑转移可能无效”的观念。
第二个病例是肺癌合并颈椎转移的患者，这例患者因为疫情原因自2019年12月底到2020年6月一直没有前来治疗，但近期复诊时，我们发现肿瘤稳定，病情没有进展，患者停药近半年依旧获得了持久的免疫应答，这是令我们比较惊喜的。
更进一步
RATIONALE 307研究结果更新
胡艳萍教授：这一次2020 ESMO上，备受瞩目的RATIONALE 307研究更新了数据，延续了此前2020ASCO上公布的优异结果——此外，无论年龄、性别、ECOG评分、吸烟状态、疾病分期、是否伴肝转移以及PD-L1表达状态，替雷利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组PFS均显著提高。
对比化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂两种方案的中位无进展生存时间明显延长（7.6个月 vs 5.5 个月），疾病进展风险分别降低48%和52%，客观缓解率分别高达73%和75%，对比单纯化疗组50%的ORR获得了显著提升。同时治疗组的中位缓解持续时间分别达到了8.2个月和8.6个月，约为化疗组（4.6个月）的两倍。
安全性方面，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂安全性良好，与此前的预期较为一致。
结构独特
替雷利珠单抗经特殊结构改造
胡艳萍教授：替雷利珠单抗和百济神州一样，根植于中国却又放眼全球，立足于现在而又进行创新。作为目前唯一对Fc段进行了特殊改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗去除了与Fc&γ;R结合的能力，可以避免ADCP效应导致的T细胞消耗，使得T细胞能够持续发挥其杀伤肿瘤细胞的作用。同时，替雷利珠单抗的Fab段具有独特结合位点，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1结合，与PD-1结合更持久、解离速率更慢。此外，替雷利珠单抗的终末半衰期约为26天，达到了同类药物最高范围，IC50、EC50也均达到了同类药物最低范围，种种优势或许导致了替雷利珠单抗拥有更持续、更强劲的抗肿瘤效应。
神州力量
替雷利珠单抗未来可期
胡艳萍教授：能够参与到RATIONALE 304和RATIONALE 307两项大型研究当中，我感到非常荣幸，也很高兴能够看到这两项重磅研究的数据在今年的ESMO和ASCO这两大学术盛会上进行了发表。无论对非鳞状还是鳞状非小细胞肺癌患者，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗的疗效均显著优于单纯化疗，患者获益显著。作为一名临床一线工作者，我真的是发自内心地非常希望药物能够通过审批，来造福我国的肺癌患者。
此外，在患者最为关心的价格方面，替雷利珠单抗也为广大患者争取了最大的福利，全年治疗费用仅为10.69万元，是中国患者能够用得起的民族抗癌药。但是我们仍然希望这样的好药能够尽早进入医保，提升患者的药物可及性和可负担性，为中国NSCLC患者提供更多治疗选择。
在这里，我衷心希望能够有更多像百济公司这样的民族企业能够加大研发力度，在肿瘤领域全力出击，在国际领域唱响中国之声！
