赵宏教授 更多协同 更多惊喜 瑞戈非尼联合帕博利珠单抗用于晚期HCC一线治疗 ORR达29% DCR达94%

近年来,在晚期肝细胞癌(HCC)的一线治疗领域,靶向+免疫治疗这一强强联合的治疗方案被寄予厚望,其有望打破十余年来HCC一线只有靶向治疗的单一模式,改变肝癌治疗格局。目前,多种组合方案的研究正在如火如荼的开展之中。

在本届欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC的1b期研究数据更新,这一联合方案治疗的客观缓解率(ORR)达到了29%、疾病控制率(DCR)达94%。对于这一研究及其结果所带来的临床启示,我们特邀中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授进行了详细解读。

专家简介

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研究简介

 

该项1b期研究旨在验证瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC患者的安全性和耐受性,并确定这一联合方案的初步疗效。研究方案如图1所示。

 

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 图1 研究方案

 

研究入组的患者为既往未接受过系统治疗、巴塞罗那分期(BCLC)B期或C期的HCC患者,共35例(截至2020年7月24日)。研究将患者分为剂量限定队列29例,剂量扩展队列6例,患者接受瑞戈非尼治疗的剂量水平为120 mg。根据各组ORR、DCR、疾病进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)评估初步疗效。

 

从整体来看,患者接受瑞戈非尼的中位治疗持续时间(包括停药或中断)为3.0个月(0.2~16.1个月),帕博利珠单抗为3.5个月(< 0.1~23.3个月)。在31例可评估疗效的患者中,9例(29%)疗效达部分缓解,20例(65%)疾病稳定,疾病控制率94%(图2)。此外,研究观察到瑞戈非尼与帕博利珠单抗联合时的最大耐受剂量(MTD)为120 mg。

 

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图2  研究疗效数据

 

在安全性方面,最常见3/4级治疗期间出现的不良事件(TEAE)为AST升高、ALT升高、高血压、脂肪酶升高和胆红素升高。未报道治疗相关的出血TEAE。 

 

 

研究解读·赵宏教授

 

总的来说,这是一项非常有意义的研究。

 

目前,以抗VEGF为主的TKI与PD-1抑制剂的联合是晚期肝癌当下及未来最主流的研究方向,而瑞戈非尼是领域内经典的多靶点TKI药物,和索拉非尼相比,相同靶点IC50值更低,对肝癌主要激酶的抑制力更强,可增强抗血管生成/抗肿瘤细胞增殖/抗肿瘤转移作用。众所周知,基于RESORCE研究,瑞戈非尼获得了晚期肝癌二线的标准治疗地位。REFINE研究亚洲人群的OS数据公布,达到16.3个月。从作用机制上分析,除了常规TKI药物都有的抗血管生成效应,与一线索拉非尼具有共同作用靶点VEGFR外,最为值得一提的是瑞戈非尼独特靶点CSF-1R。研究表明CSF-1R与具有免疫抑制作用的M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的功能明确相关,因而从机理上,瑞戈非尼不仅可以抑制VEGFR,还可以通过抑制CSF-1R 发挥双重免疫调节作用,更有效地逆转肝癌的免疫抑制微环境,从而更好地与PD-1抑制剂协同。

 

因此,对于这样一个经典的多靶点抗血管生成TKI,能否与免疫治疗联合,用于肝癌的一线治疗,通过协同作用发挥更好的疗效?临床非常期待能有研究进行探索。

 

可以说,ESMO年会公布的这项研究很好地回答了临床所关心的问题。

 

这项研究纳入患者以白种人为主(83%),亚洲人仅占11%。入组患者的中位体重为86公斤,明显高于亚洲人群的体重水平。在导致HCC的病因方面,近一半患者是HCV相关,这也代表了欧美HCC的主要病因。此外,研究所纳入的患者多数处于较晚期,60%合并肝外转移和大血管侵犯。 

 

从疗效角度来看,瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC的ORR达29%,这一数据相当令人振奋,在当前开展的同类研究中属于相当不错的水平。此外,该治疗的DCR为94%, ESMO期间公布的其他国产靶向联合免疫研究的疾病控制率大约75%。细致分析疗效曲线,对于获得部分缓解(PR)的患者,从治疗到PR的时间均在30~60天之内,体现了这一联合方案的起效时间较为迅速,能使患者在较短的窗口期即获益。

 

从TEAE角度来看,患者最常见的3/4级TEAE为肝功能异常和高血压,在与其他研究所表现出的更为严重的蛋白尿、治疗相关的出血等方面,发生率并不高,这也是本研究的一大优势,很好地体现了瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗的安全性是可控的。

 

此外,研究对于联合方案所用的MTD也进行了探索。事实上,在晚期肝癌的二线治疗,瑞戈非尼的推荐剂量为160 mg,但在我国的临床实践中,更多患者应用的剂量为120 mg。在这项联合治疗研究中,以120 mg作为起始剂量,根据不良反应发生情况进行剂量调整。从研究结果可以看出,绝大多数患者对120 mg这一剂量的耐受性较好。以上这些都是这项研究带给我们的惊喜。