赵宏教授 更多协同 更多惊喜 瑞戈非尼联合帕博利珠单抗用于晚期HCC一线治疗 ORR达29% DCR达94%

近年来，在晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗领域，靶向+免疫治疗这一强强联合的治疗方案被寄予厚望，其有望打破十余年来HCC一线只有靶向治疗的单一模式，改变肝癌治疗格局。目前，多种组合方案的研究正在如火如荼的开展之中。

在本届欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC的1b期研究数据更新，这一联合方案治疗的客观缓解率（ORR）达到了29%、疾病控制率（DCR）达94%。对于这一研究及其结果所带来的临床启示，我们特邀中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授进行了详细解读。

专家简介

研究简介

该项1b期研究旨在验证瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC患者的安全性和耐受性，并确定这一联合方案的初步疗效。研究方案如图１所示。

 图1 研究方案

研究入组的患者为既往未接受过系统治疗、巴塞罗那分期（BCLC）B期或C期的HCC患者，共35例（截至2020年7月24日）。研究将患者分为剂量限定队列29例，剂量扩展队列6例，患者接受瑞戈非尼治疗的剂量水平为120 mg。根据各组ORR、DCR、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）评估初步疗效。

从整体来看，患者接受瑞戈非尼的中位治疗持续时间（包括停药或中断）为3.0个月（0.2~16.1个月），帕博利珠单抗为3.5个月（< 0.1~23.3个月）。在31例可评估疗效的患者中，9例（29%）疗效达部分缓解，20例（65%）疾病稳定，疾病控制率94%（图2）。此外，研究观察到瑞戈非尼与帕博利珠单抗联合时的最大耐受剂量（MTD）为120 mg。

图2  研究疗效数据

在安全性方面，最常见3/4级治疗期间出现的不良事件（TEAE）为AST升高、ALT升高、高血压、脂肪酶升高和胆红素升高。未报道治疗相关的出血TEAE。 

研究解读·赵宏教授

总的来说，这是一项非常有意义的研究。

目前，以抗VEGF为主的TKI与PD-1抑制剂的联合是晚期肝癌当下及未来最主流的研究方向，而瑞戈非尼是领域内经典的多靶点TKI药物，和索拉非尼相比，相同靶点IC₅₀值更低，对肝癌主要激酶的抑制力更强，可增强抗血管生成/抗肿瘤细胞增殖/抗肿瘤转移作用。众所周知，基于RESORCE研究，瑞戈非尼获得了晚期肝癌二线的标准治疗地位。REFINE研究亚洲人群的OS数据公布，达到16.3个月。从作用机制上分析，除了常规TKI药物都有的抗血管生成效应，与一线索拉非尼具有共同作用靶点VEGFR外，最为值得一提的是瑞戈非尼独特靶点CSF-1R。研究表明CSF-1R与具有免疫抑制作用的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的功能明确相关，因而从机理上，瑞戈非尼不仅可以抑制VEGFR，还可以通过抑制CSF-1R 发挥双重免疫调节作用，更有效地逆转肝癌的免疫抑制微环境，从而更好地与PD-1抑制剂协同。

因此，对于这样一个经典的多靶点抗血管生成TKI，能否与免疫治疗联合，用于肝癌的一线治疗，通过协同作用发挥更好的疗效？临床非常期待能有研究进行探索。

可以说，ESMO年会公布的这项研究很好地回答了临床所关心的问题。

这项研究纳入患者以白种人为主（83%），亚洲人仅占11%。入组患者的中位体重为86公斤，明显高于亚洲人群的体重水平。在导致HCC的病因方面，近一半患者是HCV相关，这也代表了欧美HCC的主要病因。此外，研究所纳入的患者多数处于较晚期，60%合并肝外转移和大血管侵犯。 

从疗效角度来看，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC的ORR达29%，这一数据相当令人振奋，在当前开展的同类研究中属于相当不错的水平。此外，该治疗的DCR为94%， ESMO期间公布的其他国产靶向联合免疫研究的疾病控制率大约75%。细致分析疗效曲线，对于获得部分缓解（PR）的患者，从治疗到PR的时间均在30～60天之内，体现了这一联合方案的起效时间较为迅速，能使患者在较短的窗口期即获益。

从TEAE角度来看，患者最常见的3/4级TEAE为肝功能异常和高血压，在与其他研究所表现出的更为严重的蛋白尿、治疗相关的出血等方面，发生率并不高，这也是本研究的一大优势，很好地体现了瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗的安全性是可控的。

此外，研究对于联合方案所用的MTD也进行了探索。事实上，在晚期肝癌的二线治疗，瑞戈非尼的推荐剂量为160 mg，但在我国的临床实践中，更多患者应用的剂量为120 mg。在这项联合治疗研究中，以120 mg作为起始剂量，根据不良反应发生情况进行剂量调整。从研究结果可以看出，绝大多数患者对120 mg这一剂量的耐受性较好。以上这些都是这项研究带给我们的惊喜。