张克强教授 PARP抑制剂维持治疗开启卵巢癌全程管理新征程
卵巢癌发病率占女性生殖系统恶性肿瘤第3位，死亡率位居妇科恶性肿瘤之首，严重威胁着女性生命健康。近年来，妇科恶性肿瘤分子靶向治疗研究取得了突破性进展，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的出现改写了传统的治疗模式，开启了卵巢癌靶向治疗新篇章，使卵巢癌进入了全程管理新模式。为此，本报特别策划【排兵布阵，全程管理】栏目，邀请妇瘤领域专家学者，阐述临床决策思路，分享全程管理经验。今天我们邀请的是湖南省肿瘤医院张克强教授，访谈精要整理如下。
靶向治疗行之有效，全程管理焕然一新
Q1：您如何定义“卵巢癌全程管理”？其关键环节有哪些？
张克强教授：卵巢癌的死亡率居妇科恶性肿瘤第一位， 5年生存率约40%，即使经过规范的手术与化疗后，超过50%的患者仍会在1~3年内复发。卵巢癌传统的治疗模式为手术、化疗后进行观察随访，PARP抑制剂的出现，开启了卵巢癌靶向治疗新时代，使卵巢癌患者在手术、化疗后能进入维持治疗，显著延缓复发时间。因此，卵巢癌全程管理进入“诊断-治疗-随访-维持治疗-临终关怀”新模式。
卵巢癌全程管理包括四个关键环节，首先，卵巢癌初始的治疗——手术和化疗中，满意的肿瘤细胞减灭术，特别是达到切缘阴性（R0切除）至关重要。由于晚期卵巢癌手术范围广，难度大，因此建议选择大型肿瘤中心开展治疗，达到满意的无肉眼残留，至少使残留病灶＜1 cm，对延长患者生存十分必要。同时，规范的化疗，6个疗程的紫杉+卡铂（TC）化疗也有助于减少复发、延长生存。
第二，在卵巢癌靶向治疗新时代，完善基因检测能更好的指导临床决策。BRCA1/2检测不可或缺，条件允许的情况下应完善微卫星不稳定（MSI）、错配修复缺陷（dMMR）、同源重组缺陷（HRD）检测等。基于基因检测结果给予晚期卵巢癌患者维持治疗，能为患者带来更好的生存获益。
第三，对于复发性卵巢癌患者，应全面评估患者的影像学检查、身体状态和经济条件，筛选适合行二次减瘤术的患者，研究显示二次减瘤术达到R0切除的患者较不行手术患者，至少能延长一年的生存期。术后化疗后仍可给予患者维持治疗，多项临床研究证实，PARP抑制剂奥拉帕利对铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗显示出良好的治疗效果，显著延长患者生存，目前已被诸多指南推荐，而奥拉帕利也被纳入我国医保药品目录，用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。
第四，多次治疗后复发性卵巢癌患者，三线治疗或后线治疗时，也建议既往未行基因检测的患者，开展基因检测，基于其结果决定是否给予靶向治疗，也可开展抗血管治疗、免疫治疗和支持治疗。同时，应注重人文关怀，改善患者生活质量，维护患者生命尊严。通过卵巢癌全程管理“诊断-治疗-随访-维持治疗-临终关怀”模式，不仅要延长患者的生存时间，也要提高患者的生活质量。
PARP抑制剂疗效优越，一线维持治疗大有裨益
Q2：卵巢癌全程治疗中，一线还是后线使用维持治疗能使患者获益最大化？
张克强教授：卵巢癌一线维持治疗方面，大型国际多中心Ⅲ期临床研究SOLO1显示，BRCA基因突变卵巢癌患者，手术、化疗后完全缓解（CR）或部分缓解（PR），接受300 mg bid奥拉帕利一线维持治疗，较安慰剂组，可延长无进展生存期（PFS）达36个月。二线维持治疗方面，SOLO2研究证实奥拉帕利二线以上维持治疗可延长BRCA基因突变卵巢癌患者PFS约13.6个月。
2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了SOLO1对比SOLO2经济成本效益的研究，结果显示奥拉帕利用于一线维持治疗成本效益更好。因此，对于卵巢癌患者，特别是携带BRCA基因突变患者，建议尽早使用PARP抑制剂维持治疗。
奥拉帕利获益显著，基因分型助力决策
Q3：如何根据患者基因分型选择卵巢癌一线维持治疗策略？
张克强教授：卵巢癌一线维持治疗策略的选择应基于患者基因检测结果。对于携带BRCA基因突变的患者，横向比较ICON3研究、PRIMA研究、SOLO1研究、SOLO2研究和GOG213研究等显示，卵巢癌患者一线手术和化疗后的PFS为17.3个月，接受奥拉帕利维持治疗，PFS延长36.1个月，复发后接受二次手术和化疗，患者总生存可达63.8个月；接受尼拉帕利一线维持治疗，复发后二次手术和化疗，患者总生存达39.1个月，需要注意的是研究中大部分患者是手术未达到R0切除的患者；贝伐珠单抗一线维持治疗的PFS为3.8个月，二线使用奥拉帕利维持治疗患者总生存达45.1个月。综上所述，基于以上多项大型研究数据显示，携带BRCA基因突变的卵巢癌患者使用PARP抑制剂维持治疗获益显著，当然，临床决策时也需要考虑患者的经济负担。
对于HRD阳性BRCA野生型（BRCAwt）卵巢癌患者，横向比较ICON3研究、PRIMA研究、GOG213研究、GOG218研究和PAOLA-1研究等显示，一线接受尼拉帕利维持治疗总生存达39.1个月；一线贝伐珠单抗维持治疗，二线PARP抑制剂维持治疗的总生存为37.1个月；贝伐珠单抗联合奥拉帕利一线维持治疗策略更具优势，患者总生存可达43个月，但需要注意的是，临床实践中双药维持治疗时需考虑患者的耐受性。ICON7研究证实贝伐珠单抗联合化疗能提高患者对铂类治疗的PR和CR率约20%，从而使更多的患者有机会接受PARP抑制剂维持治疗。
对于HRD阴性卵巢癌患者，横向比较PRIMA研究和GOG218研究发现，尼拉帕利一线维持治疗可带来2.7个月的PFS获益，而贝伐珠单抗一线维持治疗的PFS获益更多，达5.1个月。因此，制定临床决策时应综合循证医学证据和患者的经济条件及耐受性。
基因检测渐入佳境，精准治疗未来可期
Q4：卵巢癌患者对基因检测的接受度如何？怎样就基因检测与患者沟通？
张克强教授：诸如美国国立综合癌症网络（NCCN）等权威指南均推荐卵巢癌患者初次诊断后进行基因检测。首先，基因检测能够指导临床决策并判断患者预后，如携带BRCA基因突变的患者对脂质体阿霉素等化疗药物更敏感，而基于基因检测的结果可制定更优的个体化维持治疗方案；第二，基因检测可以明确患者遗传病变，了解后代亲属，特别是女儿的患病风险，并指导预防性干预；第三，建议患者选择正规的基因检测机构，获得可信可靠的结果。
相信随着人们对卵巢癌疾病认识水平的提高，对PARP抑制剂维持治疗理念的深入了解，基因检测的意义将逐渐被大众所接受，并得到广泛推广，未来将有更多的患者通过基因检测，接受个体化治疗，获得更长的生存。
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