周彩存教授 肺癌治疗不要只盯着 PD-1/PD-L1 看看这些新靶点 !

肺癌当前的免疫治疗，主要指的是以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点抑制剂。的确，PD-1/PD-L1 单抗让肺癌治疗重新洗牌，但免疫检查点并不是只有 PD-1/PD-L1，免疫治疗的天地依然非常广阔。

在 9 月 20 日的 2020 年 CSCO 学术年会肺癌专场上，来自同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授解读了新型免疫制剂研发现状、机遇及挑战。

周彩存教授

在报告的开始，周彩存教授直截了当地点明了目前肺癌免疫治疗的「内卷化」：「PD-1/PD-L1 通路的研究，通道已经非常拥挤了，从小细胞肺癌到非小细胞肺癌，从辅助到新辅助，从三线到一线。」目前，仅靠 PD-1/PD-L1 抑制剂，临床上仅部分患者能从免疫治疗长期获益，我们需要有更多的新的联合不同作用机制的免疫治疗，以带来更多有效的治疗选择。  

对于新的免疫治疗，周彩存教授提出了三点「期待」：1、锦上添花：提高疗效；2、雪中送炭：克服原发性耐药；3、克服获得性耐药。  

事实上，抗肿瘤免疫是相当复杂的过程，涉及到多细胞、多步骤、多分子的参与。PD-1/PD-L1 只是众多过程中的一环。

单从免疫检查点来说，抑制 PD-L1，LAG-3，TIM-3 及 TIGIT 产生的免疫效应，均会影响 CD8+细胞及 NK 细胞功能，可以联合阻断不同免疫检查点受体以达到明显的免疫反应效应。
 

01·TIGIT 通路

TIGIT 是一种新型抑制性受体，表达于多种免疫细胞，包括 T 细胞和 NK 细胞。TIGIT 表达与 PD-1 表达密切相关，尤其是肺癌的肿瘤浸润 T 细胞。 

因此，通过抗 TIGIT 抗体阻断 TIGIT 与其配体结合，或许可以恢复抗肿瘤应答，并增强抗 PD-1/PD-L1 抗体的活性。Tiragolumab 就是这样一种全人源化的 TIGIT 单克隆抗体，具有完整的 Fc 段，可阻断 TIGIT 与其受体结合。

但根据 CITYSCAPE 研究以及 2020 年 ASCO 大会上公布的数据结果，TIGIT 抑制剂只能起到锦上添花的作用，而不能雪中送炭。
 

02·LAG-3 通路

LAG-3 同样表达在免疫细胞上，并且和免疫逃逸的发生密切相关。FGL-1 蛋白可与 LAG-3 紧密结合，肿瘤通过 FGL-1 蛋白激活 T 细胞 LAG-3 受体，从而实现免疫逃逸。研究表明，同健康人相比，血清中 FGL-1 水平越高，免疫治疗效果越差，FGL-1 蛋白水平或许可以作为预测 PD-1 抑制剂疗效的生物标志物。

未来，阻断 FGL1-LAG3 相互作用可能增强抗肿瘤免疫活性。

03·TIM-3 通路

TIM-3 在 CD4+辅助 T 细胞 1（Th1）和 CD8+细胞毒性 T 细胞中上调，参与协同抑制作用，抑制效应 T 细胞的活性，并引起外周耐受。并且，TIM-3 在用抗 PD-1 治疗产生耐药性的动物的 T 细胞中高表达。

在抗 TIM-3 抗体 LY3321367 单药或联合抗 PD-L1 抗体 LY3300054 的 IA/IB 研究中，已经观察到一位 PD-1/CTLA-4 单抗治疗后耐药的患者，使用抗 TIM-3 单药治疗后达到部分缓解。TIM-3 抑制剂对免疫治疗耐药的治疗或许有一定的意义，目前还需要 II、III 期的研究来验证。
 

04·腺苷途径

腺苷介导了多个靶点的免疫耐药，是值得我们关注的非常重要的靶点。目前，许多靶向腺苷抑制途径的临床试验正在进行当中。

05·双特异性抗体

PD-1/PD-L1 抑制剂属于单克隆抗体，只针对一个靶点；相比之下，双特异性抗体，往往在一个单抗分子上，具有 2 个靶点。这些双特异性抗体，有的还在 I 期研究，有的已经进入 III 期临床研究阶段。 

（1）M7824

M7824 是一种创新的双功能融合蛋白，可同时靶向 PD-L1 通路和 TGF-&β; 通路。在 M7824 二线治疗非小细胞肺癌的 I 期开放研究中，经过 2 年时间的随访，患者的中位持续缓解时间达 18 个月，63.6% 的患者持续缓解时间 ≥ 12 个月。在 1200 mg 剂量组中，PD-L1 阳性患者的中位总生存期为 21.7 个月，PD-L1 高表达患者的中位总生存期尚未达到。

（2）KN046

KN046 是一种可以同时阻断 PD-L1 和 CTLA-4 的双特异性抗体。KN046 联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的多中心 III 期研究已经启动，临床的主要研究终点为无进展生存期。

06·TIL 治疗

TIL 指的是肿瘤浸润的淋巴细胞。T 淋巴细胞是抗肿瘤免疫的重要媒介，如果一个患者的 T 淋巴细胞已经耗竭，那么即使再怎么使用 PD-1/PD-L1 单抗也是无效的。那么，能不能补充 TIL 呢?  

科学家通过一些培养方法，将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞扩增起来，然后再回输给患者，从而达到补充 TIL 的目的。 

2020 年 AACR 大会上公布的一项研究表明，回输 TIL 之前，接受纳武利尤单抗治疗的 20 例患者仅 3 例患者肿瘤明显缩小；回输 TIL 后，大部分患者肿瘤明显缩小，其中 4 名患者持续 12 个月以上，1 例患者持续 24 个月以上。

TIL 治疗起到的是「雪中送炭」的作用，而不仅仅是锦上添花。
 

07·肿瘤疫苗

HS-110 是一种同种异体肿瘤细胞疫苗。DURGA（HS-110-102）是一项 2 期多队列评估 HS-110 联合抗 PD-1 抗体治疗晚期非小细胞肺癌的研究。研究最终获得了非常不错的生存期，达到 28.7 个月。

研究还发现，输注部位的反应与治疗疗效呈正相关，有输注反应的患者总生存期显著更好。并且，无论是 PD-L1 阳性还是 PD-L1 阴性组的患者，总生存期均有获益。

写在最后：

周彩存教授最后总结到：

「我们不能老是盯着 PD-1/PD-L1 看，这股热潮终究会过去。我们应该关注新的免疫治疗靶点，很多新的免疫治疗靶点可能起到雪中送炭、锦上添花的作用，也可能克服 PD-1/PD-L1 单抗的获得性耐药。更关键的，我们要关注个体化的免疫治疗，考虑每一个患者的特点，精准实施免疫治疗。」