怕癌 其实癌细胞更怕我们

恶性肿瘤的发展和转移，是其与机体免疫系统相互博弈的结果。在肿瘤发生和发展的过程中，肿瘤细胞逃避免疫监视，促进肿瘤的生长、侵袭和转移[1]。而 PD-L1 是其与宿主免疫系统博弈取胜的关键之一。

 

PD-L1 是自身反应性 T 细胞的关键负性调节因子，并以多种方式发挥维持外周免疫耐受和抑制自身免疫的作用，促使 T 细胞耗竭和功能障碍，肿瘤细胞得以逃避免疫监视[2]。

 

研究发现 PD-L1 在头颈部鳞癌（ HNSCC）中的表达为 40% ~ 87% 。而 HNSCC 的治疗现状说明这场博弈中，肿瘤细胞暂占上风：约 2/3 的 HNSCC 应用目前的治疗手段仍无法有效控制疾病进展，5 年生存率 < 50%。铂类难治性 HNSCC 患者的中位生存期更是小于6 个月[2]。

 

此外，HNSCC 的死亡率多年保持不变，正是与早期局部复发和转移有很大关系。癌=死亡也成为大家「谈癌色变」的主要原因。事实上，这些擅于逃逸的肿瘤细胞在功能恢复正常的人体免疫系统面前常常只能束手就擒。

 

 

已有研究发现 HNSCC 的细胞生物学特点表现为细胞因子谱的表达下调、免疫效应细胞的功能受损以及肿瘤相关抗原的提呈异常，提示免疫疗法或是改善患者生存和预后富有前景的治疗方式[1]。而自从免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和膀胱癌中获得理想的疗效[2]，以抗 PD-1/PD-L1 抗体为代表的免疫检查点抑制剂引发了肿瘤免疫治疗的热潮，免疫治疗带来的长期生存，让我们看到晚期肿瘤慢病化的希望，但随着狂热期的冷却，我们发现免疫治疗的疗效在不同瘤种间具有明显的异质性。

 

HNSCC 能否从免疫治疗中获益？

抗 PD-1 治疗的最佳模式是什么？

还需要从前瞻性的临床研究中找答案？

 

开篇即实战，免疫治疗开启 HNSCC 治疗新时代

 

国际上，晚期 HNSCC 患者一线治疗失败后推荐的二线治疗方案包括西妥昔单抗、甲氨蝶呤或阿法替尼等[1]。而随着免疫检查点抑制治疗 HNSCC 的临床研究获得成功，HNSCC 患者治疗迎来了新的机会。

 

CheckMate-141 研究是首个看到抗 PD-1 免疫检查点抑制剂延长 NHSCC 患者的生存的 3 期临床研究。研究中，纳武利尤单抗（俗称 O 药），相较化疗显著延长经治 HNSCC 患者的总生存时间（OS）[3]。在 2 年的随访数据中，接受纳武利尤单抗治疗患者的 2 年生存率达 16.9%，高于化疗组（6%）近 3 倍[4]。基于其研究结果，纳武利尤单抗成为目前唯一一个获批治疗 NHSCC 的抗 PD-1 单抗，适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤 PD-L1 表达阳性（表达 PD-L1 的肿瘤细胞 ≥ 1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌（SCCHN）患者。

 

而帕博利珠单抗（Pembrolizumab）后来居上，基于 KEYNOTE⁃012 研究结果，FDA 于 2016 年 8 月 5 日批准其用于铂类化疗后的复发或转移性  HNSCC。

 

未来诚可期， K 药再次打开 NHSCC 治疗新格局

 

2020 年中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南首次将免疫治疗药物写入复发/转移性头颈部鳞癌（非鼻咽癌）的一线治疗推荐，该药正是 PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（俗称  K 药）。在此之前，NCCN（美国国家综合癌症网络）指南、美国癌症免疫治疗协会（SITC）指南也已推荐帕博利珠单抗用于 NHSCC 一线治疗，美国 FDA、欧洲 EMA 相继批准帕博利珠单抗单药或联合化疗一线治疗 HNSCC 的适应证。目前其适应证已获国家药品监督管理局受理，有望成为复发转移 NHSCC 国内一线标准治疗。

 

帕博利珠单抗改写复发转移性 NHSCC 一线治疗历史，成功挑战传统化疗方案，成为目前一线唯一推荐的免疫治疗药物，主要是基于 KEYNOTE-048 的研究成果[5]。

 

KEYNOTE-048 是一项随机、开放标签的三期研究，旨在评估帕博利珠单抗单药（P）或帕博利珠单抗联合化疗（C，卡铂/顺铂+5-FU）与 EXTREME 治疗（E，西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗）方案作为复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）一线治疗的效果，主要终点为 OS 和 PFS。

 

研究显示帕博利珠单抗单药组较单纯化疗组对于无论 PD-L1 表达 CPS ≥ 20（14.9 vs 10.7 个月 HR  0.61 [95% CI, 0.45-0.83]; p=0.0007）还是 CPS ≥ 1（12.3 vs 10.3 月，HR 0.78 [95% CI, 0.64-0.96]; p=0.0086）的人群都取得了更长的 OS。

 

同样，帕博利珠单抗联合化疗组对比单纯化疗也显示出生存获益。但对于包括 CPS ＜ 1的整体人群，免疫单药仅不劣于化疗，而免疫联合化疗则达到了优效性统计学终点。

 

探索进行时，免疫治疗能否在 NHSCC 治疗中取得更多胜利？

 

我们看到抗 PD-1/PD-L1 单抗免疫治疗 NHSCC，特别是帕博利珠单抗，已经取得了突破性的成绩，具有重要的临床指导意义，但对于 NHSCC 免疫治疗最优治疗模式的选择，还有很多问题有待回答：

 

由于部位特殊，头颈部肿瘤往往症状明显，如持续疼痛，声音嘶哑，听力下降，吞咽困难等，这是头颈部鳞癌的重要特征，也是困扰患者的主要问题。免疫治疗虽然拖尾效应明显，但起效较慢，且对于肿瘤负荷较大的患者有超进展的风险。

 

对于症状较重，肿瘤负荷较大的患者，寄予厚望的免疫治疗是否还能作为优选方案？

 

在免疫单药治疗或联合化疗，患者均能从治疗中获益的情况下，我们该如何更合决策？

 

不同 PD-L1 CPS 评分的患者获益情况不同，PD-L1的表达情况能否作为选择依据？

 

 

参考文献

1、杨鑫鑫,孟宏学,耿敬姝.免疫检查点在头颈肿瘤中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2020,28（11）:1950-1954.

2、金锐,乔宇,任玉,周旋.PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗头颈部鳞癌的研究进展[J].中国肿瘤临床,2020,47（10）:517-522.

3、Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J, et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 375（19）:1856-1867（2016）.

4、Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J, et al. Nivolumab vs investigator's choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 2-year long-term survival update of CheckMate 141 with analyses by tumor PD-L1 expression. Oral Oncol. 81:45-51（2018）.

5、Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck（KEYNOTE-048）: a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 394（10212）:1915-1928（2019）.