培美曲塞和铂类联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗非鳞NSCLC的疗效和安全性
晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的传统治疗手段主要为化疗及放疗，近年来常用的一线化疗方案疗效相近，虽仍为基石但已达到了疗效瓶颈，寻求新的治疗药物和手段变得更加紧迫。抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，可通过联合化疗发挥更好的抗肿瘤作用。
研究背景
长期以来，含铂双药化疗方案一直是无驱动基因突变的晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，但其疗效有限，5年生存率为10%~15%，中位总生存期（OS）为8~10个月。血管内皮生长因子（VEGF）是促进血管生成的重要调节因子，贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，已被批准作为VEGF拮抗剂治疗多种癌症。自2004年以来，已有研究表明贝伐珠单抗联合培美曲塞和铂类可延长晚期非鳞NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。基于此，贝伐珠单抗联合化疗被美国FDA批准用于晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗。随后，开展了多项贝伐珠单抗的观察性队列研究以确定在真实世界中接受含贝伐珠单抗治疗方案在更多患者中的疗效和安全性。多项观察性队列研究比较了紫杉醇和卡铂联合贝伐珠单抗与紫杉醇和卡铂治疗晚期NSCLC的疗效，证明了贝伐珠单抗的显著疗效和生存优势。然而，大多数支持数据来自西方国家的紫杉醇和铂类联合贝伐珠单抗（每3周给药，7.5mg/kg）的研究，在中国，培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗在非鳞NSCLC患者中应用更广泛。目前，培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗（7.5mg/kg）一线治疗非鳞NSCLC患者的疗效和安全性尚未得到明确评估。因此，本研究在中国晚期非鳞NSCLC患者中进行了一项基于倾向性评分匹配（PSM）的真实世界研究。
研究方法
这项回顾性、单中心研究了收集了2010年2月到2017年9月在国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院接受培美曲塞和铂类联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗中国晚期非鳞NSCLC患者的临床数据。纳入标准：①病理诊断和影像学检查确诊为局部晚期或转移性非鳞NSCLC（ⅢB~Ⅳ期）；②书面知情同意确认化疗；③接受培美曲塞和铂类联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗；④接受≥2周期的化疗；⑤完整的医疗记录。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1）评估治疗效果，主要研究终点为PFS。
研究结果
患者基线特征和治疗方案：
根据治疗方案最终纳入符合条件的患者415例，其中单纯化疗组309例，贝伐珠单抗联合化疗组106例。患者的中位年龄为58，男女比例为217 vs 198例，腺癌的发病率极高，占404例（97.3%）。研究也纳入了ECOG PS≥2分、脑转移或有咯血史的患者。所有入组患者均接受培美曲塞和铂类联合或不联合贝伐珠单抗治疗。200例患者（48.2%）在诱导化疗后接受了培美曲塞4个周期的维持治疗，贝伐珠单抗联合化疗组接受4~6个周期的贝伐珠单抗联合培美曲塞和铂类诱导化疗后又接受了贝伐珠单抗和培美曲塞维持治疗。为降低选择偏倚的风险，采用一对一PSM方法对单纯化疗组（n=309）和贝伐珠单抗联合化疗组（n=106）进行匹配选择，每组的105例患者匹配，两组基线无显著性差异。
安全性：
PSM前，贝伐珠单抗联合化疗组患者的中位PFS优于单纯化疗组（9.8 vs 7.8个月，P=0.006）（图1A）。此外，在PSM后，进一步证实了贝伐珠单抗联合化疗组患者的获益（中位PFS：9.8 vs 6.6个月，P＜0.001）（图1B）。结果证实含贝伐珠单抗的方案为PFS的重要预后因素之一（PSM前HR=0.70；95%CI，0.55~0.90；P=0.005；PSM后HR=0.66；95%CI，0.48~0.90；P=0.010）。此外，接受维持治疗的患者较未接受的患者可获得更长PFS，未接受维持治疗（n=98例）、接受培美曲塞单药维持治疗（n=58例）和接受培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗（54例）的患者的中位PFS分别为4.8、8.6和12.3个月（HR=0.55；95%CI，0.40~0.76；P＜0.001）（图1C）。
图1 倾向性评分匹配前后不同组患者的PFS
多变量Cox分析探索了PSM前患者的基线特征与PFS之间的关系（图2）。结果显示，手术史和表皮生长因子受体（EGFR）突变也是非鳞NSCLC患者PFS延长的重要因素。
图2 倾向性评分匹配前415例患者PFS的多变量Cox分
安全性：
本研究探索了与贝伐珠单抗相关的严重不良事件（AE），如高血压、胃肠穿孔、动脉和静脉血栓栓塞事件、咯血、中枢神经系统出血和其他类型的出血等的发生率。结果显示，与既往报道的安全性结果一致，患者对贝伐珠单抗（7.5mg/kg）耐受性良好。在患者（包括患有各种合并症的患者）中未观察到≥3级出血性事件和新的意外情况。
研究结论：
本研究为中国晚期非鳞NSCLC患者的临床研究提供了重要的理论依据。贝伐珠单抗联合培美曲塞和铂类一线治疗中国晚期非鳞NSCLC患者可显著延长PFS，尤其是在接受贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗的患者中。重要的是，7.5mg/kg的贝伐珠单抗对中国晚期非鳞NSCLC患者而言是一种低剂量和有效的药物选择。
讨论
含贝伐珠单抗的化疗方案已成为晚期非鳞NSCLC患者的标准一线治疗选择。既往的研究，如ECOG4599、AVAiL、SAiL、BEYOND和ARIES等已经证明了含贝伐珠单抗化疗方案较单纯化疗治疗晚期非鳞NSCLC患者具有更好的ORR和PFS（中位PFS为9.2～5.1 vs 6.5～4.5个月，P＜0.001）。但大部分研究对象为西方人群，BEYOUND研究作为唯一的一项中国研究评估了的贝伐珠单抗（15mg/kg）联合紫杉醇和铂类在晚期非鳞NSCLC患者中的疗效，证明了贝伐珠单抗可使中国晚期非鳞NSCLC患者获益。然而，目前的研究证据还不能解决三个关键问题。首先，最佳的联合治疗方案（包括维持治疗药物的选择）尚未确定。其次，贝伐珠单抗在有合并症患者中的安全性尚不清楚。最后，贝伐珠单抗在中国人群中的最小有效和可耐受剂量尚未确定。因此，在中国晚期非鳞NSCLC患者中进行了本项真实世界研究以探讨含贝伐珠单抗治疗方案的疗效。在415例非鳞NSCLC患者中的结果进一步支持了使用贝伐珠单抗联合培美曲塞和铂类治疗可显著改善患者的PFS。本研究中，接受贝伐珠单抗治疗是PFS的一个孤立有效的预后因素（HR=1.51；P=0.036）。
中国与西方的患者在组织学类型、基因突变状态、化疗敏感性等方面存在差异。与ECOG4599或AVAiL研究不同，本项真实世界研究纳入了老年患者（≥60岁）、脑转移、ECOG PS≥2分和有咯血史的患者。中位随访15.8个月，单因素分析显示，中位PFS在贝伐珠单抗联合化疗组和单纯化疗组之间有显著性差异（9.8 vs 7.8个月，P=0.006）。PSM后在105对患者中，贝伐珠单抗联合化疗患者的中位PFS显著延长（9.8 vs 6.6个月，P＜0.001），表明PSM校正前后的结果是一致的。综上所述，在真实世界的中国非鳞NSCLC患者中，贝伐珠单抗联合培美曲塞和铂类方案的PFS优于培美曲塞联合铂类方案。
PARAMOUNT研究表明，非鳞NSCLC患者接受培美曲塞和顺铂诱导治疗后，选择培美曲塞维持治疗可获得更好疗效，并可减少不良反应。此外，AVAPERL研究证实了非鳞NSCLC患者在贝伐珠单抗联合培美曲塞和顺铂一线诱导治疗后，接受贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗可取得生存获益。本研究表明，与单用培美曲塞维持治疗相比，使用贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗后患者的PFS显著延长（7.4 vs 3.7个月；HR=0.57；95%CI，0.44~0.75；P<0.001）。因此，对于接受过贝伐珠单抗联合培美曲塞和铂类诱导治疗的非鳞NSCLC患者，贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗是一种有效的治疗方案。
参考文献
Qi F, Hu X, Liu Y, et al. First-line pemetrexed-platinum doublet chemotherapy with or without bevacizumab in non-squamous non-small cell lung cancer: A real-world propensity score-matched study in China[J]. Chin J Cancer Res. 2019;31（5）:749-758.
